康柏西普輔助玻璃體切除術治療增生型糖尿病視網膜病變

徐冬君，戈偉中，李小東

康柏西普輔助玻璃體切除術治療增生型糖尿病視網膜病變

徐冬君，戈偉中，李小東

康柏西普；玻璃體切除術；增生型糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變 （diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的最常見眼部并發癥，增生型糖尿病性視網膜病變 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR的晚期階段，常導致失明。研究發現PDR患者玻璃體腔內存在高濃度的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），與VEGF受體結合后，引起血管內皮細胞增生和血管滲漏，導致視網膜和虹膜新生血管生成。抗VEGF藥物眼內注射后可以抑制新生血管和減少血管滲漏，可作為玻璃體切除術前輔助用藥。本文回顧性分析筆者所在醫院眼科住院35例（35眼）PDR患者，應用抗VEGF藥物康柏西普（成都康弘藥業，國藥準字S20130012）輔助玻璃體切除術進行治療，取得了較好的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況 選取筆者所在醫院眼科2015年3月—2016年7月收治的PDR患者35例 （35眼）為研究對象，按照我國1985年全國眼底病學組建議的糖尿病視網膜病變的臨床分期標準［1］，Ⅳ期28例（28眼），Ⅴ期4例（4眼），Ⅵ期3例（3眼）。男20例（20眼），女15例（15眼）；平均年齡（49.8±10.3）歲；糖尿病史平均（10.5±3.5）年；既往行視網膜光凝者15例（15眼）。術前所有患者空腹血糖均＜8.3 mmol/ L，術前均行視力、眼壓、眼部B超、眼底照相等檢查，其中術前最佳矯正視力（BCVA）手動～0.3，其中手動～眼前指數25例 （25眼），0.02～0.1者8例（8眼），0.1～0.3者2例 （2眼）；術前平均眼壓 （13.5± 4.2）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；眼部B超檢查示術眼玻璃體積血，或伴有視網膜增殖機化，或伴有視網膜脫離。

1.2 手術方法

1.2.1 玻璃體腔注藥 術前3～5 d，0.3%左氧氟沙星眼液滴眼，4次／d。在無菌層流手術室進行操作，按內眼手術常規消毒鋪巾，表面麻醉下結膜囊聚維酮碘沖洗，抽取康柏西普0.2 ml，在角膜緣后4.0 mm處睫狀體平坦部進針，向玻璃體腔內注射0.5mg/ 0.05 ml的康柏西普，消毒棉簽壓迫穿刺口，以避免藥物溢出。術后0.3%左氧氟沙星眼液滴術眼4次／d，連續3～5 d。

1.2.2 玻璃體手術 手術均由同一有豐富玻璃體視網膜手術經驗醫師在無菌層流手術室完成，采用Alcon Constellation白內障超聲乳化玻璃體切割一體機，手術時間選擇在玻璃體腔注藥后3～5 d。術前復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，2%利多卡因及布比卡因等量混合后4 ml行球后睫狀神經節阻滯麻醉，常規消毒鋪巾，開瞼器開瞼。標準三通道睫狀體平坦部切口，于角膜緣后3.5～4.0 mm處經球結膜以23G穿刺刀斜行鞏膜穿刺，留置套管，顳下平衡液灌注。在Resight非接觸式鏡輔助下，伸入導光，高速玻切頭切除中央區、周邊部、基底部玻璃體，清除積血，剝離或松解纖維增殖膜，使視網膜復位，笛針吸除視網膜表面出血或視網膜下液體，532 nm眼底激光眼內廣泛視網膜光凝，僅保留黃斑區和顳側上下血管弓范圍內視網膜不做光凝。如果視網膜增殖、牽拉嚴重，或發現視網膜變性、裂孔，氣液交換后行硅油或C3F8填充。8－0尼龍線縫合鞏膜切口。

1.3 術后隨訪 記錄玻璃體切除術手術時間、醫源性視網膜裂孔、眼內填充物、術后并發癥情況，隨訪時間3～6個月，記錄末次的隨訪最佳矯正視力（BCVA）。硅油注入眼患者均在硅油取出術后復查BCVA。

2 結果

2.1 手術情況 本組35例（35眼）均成功完成玻璃體切除合并眼內光凝術，6例（6眼）眼內C3F8氣體填充，12例（12眼）眼內硅油填充。手術平均時間（75.86±12.56）min，眼內電凝5例（5眼），醫源性視網膜裂孔5例（5眼）。

2.2 視力和并發癥情況 隨訪3～6個月，記錄末次的隨訪視力（BCVA）：手動～眼前指數 4例（4眼），0.02～0.1者6例（6眼），0.1～0.3者22例（22眼），≥0.3者3例（3眼），與術前視力比較有明顯提高，結果見表1。術后玻璃體出血3例（3眼），經中藥方劑（平地莫散）治療后吸收。Ⅵ期PDR 3例（3眼）術后視網膜復位良好，12例（12眼）硅油填充眼2～3個月后硅油取出術，到隨訪結束時未見視網膜脫離。所有患者玻璃體腔注射后未觀察到眼內炎、視網膜色素上皮撕裂等眼部并發癥；玻璃體切除術后未觀察到玻璃體再出血和增殖，也未觀察到眼內炎、角膜變性、角膜上皮延遲愈合等眼部并發癥。

表1 玻璃體切除術前、術后3～6個月最佳矯正視力分布

3 討論

糖尿病視網膜病變分為非增生型和增生型兩類。增生型糖尿病性視網膜病變（PDR）的臨床表現為玻璃體積血、纖維膜增殖、牽引性視網膜脫離等，是引起糖尿病患者失明的主要原因［2］。PDR患者由于視網膜缺血、缺氧，導致血管內皮生長因子（VEGF）釋放，與VEGF受體結合后，促進血管內皮細胞增生引起新生血管生成，并引起血管滲漏致視網膜水腫和黃斑水腫［3］。玻璃體切除術聯合眼內光凝是治療PDR的主要方法，但在手術過程中發現PDR患者玻璃體視網膜情況極為復雜，玻璃體出血、視網膜滲出、纖維增殖膜與視網膜結構難以辨清，常會遇到新生血管出血不止、視野不清晰、纖維增殖膜難以剝除、剝膜或斷膜時出現醫源性視網膜裂孔等問題，手術難度極大。此時一般采用升高眼內灌注壓力、頻繁使用眼內電凝等方法來止血，但有時會出現出血不止、角膜水腫、視網膜灌注不足甚至壞死等并發癥。因此，臨床認為玻璃體切除術前有效的藥物輔助治療尤為重要。

玻璃體切除術前常用的輔助抗VEGF藥物主要有雷珠單抗和康柏西普，其藥理機制均為與VEGF結合，阻斷VEGF及其受體的信號傳遞過程，阻止血管內皮細胞增生和抑制新生血管生成。與單克隆抗體雷珠單抗比較，康柏西普具有作用靶點更多（包括VEGF-A所有亞型、VEGF-B、胎盤生長因子），親和力更高，作用時間更長等特點，廣泛應用于眼底新生血管性疾病，如濕性老年性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫等。本組研究中玻璃體腔注射抗VEGF藥物康柏西普3～5 d之后，觀察到虹膜或視網膜新生血管部分或全部消退、玻璃體積血減少，纖維血管增生膜色澤變為蒼白或萎縮。與以往單純玻璃體切除術比較：（1）手術視野較清晰，眼內電凝止血操作明顯減少；（2）纖維血管膜萎縮或閉鎖，與視網膜間隔增大，易于辨認，剝膜或斷膜時可以直接用玻切頭切除，而不必依賴膜鑷、顯微剪等輔助器械，簡化了手術過程，纖維血管膜剝離徹底，醫源性視網膜裂孔較少發生，手術時間明顯縮短，極大改善了手術預后。孫梅等［4］比較了單純玻璃體切除術和康柏西普輔助玻璃體切除術治療PDR的療效，術中大量出血、手術時間、術后3個月最佳矯正視力等觀察指標藥物組均優于非藥物組。丁國鵬等［5］觀察到對糖尿病視網膜病變患者進行眼內注射康柏西普聯合視網膜光凝治療，較單純視網膜光凝在術后各觀察點黃斑中心凹厚度明顯降低，黃斑水腫消退明顯。本組患者也觀察到玻璃體切除術后黃斑中心凹厚度的降低，表明康柏西普對增生型糖尿病的黃斑水腫有明顯的輔助治療作用，對PDR治療的預后有積極作用。

關于玻璃體腔內注藥和玻璃體手術選擇時間間隔在眼科界一直存在爭議，目前比較統一的意見是間隔3～7 d。本組研究眼內注藥和玻璃體手術時間間隔3～5 d，解正高等［6］玻璃體切除術前注射抗VEGF藥物和玻璃體切除手術的時間間隔5～7 d。如果間隔時間過短，可能藥物與VEGF受體結合不夠充分，抑制新生血管、減少血管滲漏的藥理效果不明顯。如果間隔時間過長，纖維血管增生膜機化過度收縮，可能導致視網膜裂孔或加重牽拉性視網膜脫離。文獻報道［7］，抗VEGF藥物可破壞血管內皮生長因子和結締組織生長因子之間的平衡，可能引起新生血管纖維膜的過度增生加重本身存在的牽拉性視網膜脫離，因此，把握合適的注藥和手術時機是臨床實踐中需要考慮的問題。

本組患者玻璃體腔內注射康柏西普后，少數病例出現結膜下出血、一過性眼壓升高，與玻璃體腔注射操作有關，而與藥物本身并無關系。同時未觀察到眼內炎、視網膜色素上皮撕裂等嚴重眼部并發癥，顯示出良好的藥物安全性。但隨著康柏西普在臨床上的廣泛應用，仍不能忽視其潛在的副作用，如對眼的正常結構和生理功能的影響，以及全身心血管系統、神經系統、胃腸道系統、泌尿系統的影響［8］。

綜上所述，康柏西普輔助玻璃體切除術治療增生型糖尿病視網膜病變，可明顯減少術中出血，減少醫源性視網膜損傷，簡化手術步驟，縮短手術時間，同時減輕黃斑水腫，術后視力提高明顯，是挽救增生型糖尿病視網膜病變患者的視功能的有效方法，值得在臨床推廣，但同時需注意藥物的眼內注射時機和觀察其不良反應。本研究為一般回顧性研究，且康柏西普在臨床使用時間較短，需要大樣本、隨機對照試驗來進一步深入研究。

［1］張承芬，張惠蓉.糖尿病的眼部并發癥及治療［M］.北京：人民衛生出版社，2003：18－19.

［2］李鳳鳴.中華眼科學［M］.第2版.北京：人民衛生出版社，2005：2165－2171.

［3］葛 倩，嚴國明，季 飛.2型糖尿病視網膜病變與血管內皮生長因子的關系［J］.江蘇醫藥，2013，39（21）：2592－2593.

［4］孫 梅，李明新.糖尿病視網膜病變圍手術期的抗VEGF研究［J］.國際眼科雜志，2015，15（10）：1772－1774.

［5］丁國鵬，丁國龍，雷 姝，等.康柏西普聯合577nm微脈沖激光治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察［J］.國際眼科雜志，2015，15（11）：1942－1944.

［6］解正高，陳 放，朱 俊，等.Ranibizumab輔助的23G玻璃體切割術治療嚴重增生性糖尿病視網膜病變的療效及安全性評價［J］.中華實驗眼科雜志，2015，33（12）：1113－1117.

［7］蔣 磊，宮媛媛.抗VEGF藥物在視網膜血管性疾病圍手術期的應用［J］.中華實驗眼科雜志，2013，32（3）：274－277.

［8］陳文文，常 青.玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子藥物的全身不良反應［J］.中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16（2）：130－134.

［2016－05－12收稿，2016－06－10修回］ ［本文編輯：張鴻瑫］

R774.1

B

10.14172/j.issn1671－4008.2016.12.015

214200江蘇宜興，江蘇大學附屬宜興醫院眼科（徐冬君，戈偉中，李小東）