外周血細胞計數在PGI-DLBCL患者預后評估中的價值

趙盼，于泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

(天津醫科大學腫瘤醫院·國家腫瘤臨床醫學研究中心·天津市“腫瘤防治”重點實驗室·天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060)

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·論著·

外周血細胞計數在PGI-DLBCL患者預后評估中的價值

趙盼，于泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

(天津醫科大學腫瘤醫院·國家腫瘤臨床醫學研究中心·天津市“腫瘤防治”重點實驗室·天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060)

目的 探討外周血細胞計數在原發胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤(PGI-DLBCL)患者預后評估中的價值。方法 回顧性分析2009年3月～2015年5月經病理檢查明確診斷為PGI-DLBCL患者的臨床資料，分析其絕對淋巴細胞計數(ALC)、絕對單核細胞計數(AMC)、淋巴細胞計數與單核細胞計數比值(LMR)及PLT計數與淋巴細胞計數比值(PLR)對PGI-DLBCL患者5年總生存率、5年無疾病進展生存率的影響。將168例患者根據國際預后指數(IPI及aaIPI)評分分為低危、低中危、中高危、高危組，根據LMR聯合IPI或aaIPI評分分為3組，其中LMR≥2.5、低?；颊邽轭A后良好組，LMR<2.5、高?；颊邽轭A后極差組，其余為預后一般組。比較各組的總生存率、無疾病進展生存率。結果 患者中位年齡55歲(12～90歲)，中位隨訪時間25個月(8～79個月)。單因素分析提示，ALC、AMC、LMR、PLR與5年總生存率、5年無疾病進展生存率有關(P均<0.05)。多因素分析提示，5年無疾病進展生存率與ALC、LMR、乳酸脫氫酶有關(P均<0.05)，5年總生存率與年齡、LMR有關(P均<0.05)。低危、低中危、中高危、高危組中，中高危與高危組5年總生存率和無疾病進展生存率差異無統計學意義(5年總生存率分別為32.0%、23.8%；5年無疾病進展生存率分別為20.0%、23.8%；P均>0.05)。預后良好組、預后一般組、預后極差組5年總生存率分別為82.8%、60.0%、14.3%，5年無疾病進展生存率分別為79.3%、53.8%、14.8%。3組及組間兩兩比較，P均<0.05。結論 初診時外周血細胞計數對評估PGI-DLBCL患者的預后有重要價值。LMR聯合IPI評分有助于PGI-DLBCL患者發病初期更好地進行危險分層。

原發胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤；絕對淋巴細胞計數；絕對單核細胞計數；血小板計數；預后

原發胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤(PGI-DLBCL)為非霍奇金淋巴瘤最常見的病理亞型，占其30%～40%。胃腸道為PGI-DLBCL最常見的結外受累部位，最常見部位為胃，其次為小腸、回盲部、結腸。PGI-DLBCL預后差別較大，常規的國際預后指數(IPI)評分并不能有效劃分出預后極差人群，因此找出新的指標幫助臨床醫生在患者發病初期進行危險分層并制定合理的治療方案尤為重要。在DLBCL中以基因表達為基礎的預后模型表明，患者的預后不僅取決于臨床參數，還取決于基因調節的腫瘤微環境。盡管檢測與宿主免疫有關的基因可以推測患者的預后，但基因檢測花費昂貴，技術要求高。淋巴細胞是免疫細胞的主要成分，具有重要的抗腫瘤作用，絕對淋巴細胞計數(ALC)可代表宿主的免疫狀態。已有報道指出炎癥標志物可預測腫瘤患者的預后。單核細胞、血小板(PLT)是炎癥標志物，可預測腫瘤患者的預后。已有研究[1～4]表明ALC、絕對單核細胞計數(AMC)、PLT、淋巴細胞計數與單核細胞計數比值(LMR)及PLT計數與淋巴細胞計數比值(PLR)與各種實體腫瘤及血液惡性腫瘤的預后相關，但缺乏與PGI-DLBCL預后相關的報道。本文進行了相關探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月～2015年2月在本院住院的PGI-DLBCL患者168例，均經病理學檢查確診?；颊呔鶠槌跏计鸩。瑹o惡性腫瘤病史，未行免疫抑制治療。其中男108例、女60例，年齡12～90歲、中位年齡55歲，隨訪8～79個月、中位隨訪時間25個月。168例患者初始發病部位：胃部99例，回盲部16例，小腸32例，結直腸21例；Lugano分期：Ⅰ～Ⅱ期107例，Ⅲ～Ⅳ期61例；按IPI評分進行危險分組：低危組70例，低中危組52例，中高危組25例，高危組21例；未出現發熱、盜汗及體質量下降等B癥狀99例，出現B癥狀69例；免疫分型生發中心來源(GCB)64例，非生發中心來源 (nGCB) 104例；乳酸脫氫酶(LDH)升高63例；β2微球蛋白升高73例。

1.2 治療方法 部分患者行手術治療，其中行胃部切除術58例，回盲部切除術14例，小腸切除術27例，結直腸切除術15例。患者曾行放射治療16例。全部病例中單純化療54例、化療+手術治療98例、化療+放療7例、化療+放療+手術治療9例，化療方案主要為利妥昔單抗(R)聯合環磷酰胺、阿霉素、表柔比星、潑尼松(CHOP)方案。

1.3 觀察指標及檢測方法 采用查閱住院或門診病歷收集患者臨床資料。收集的臨床資料包括性別、年齡、免疫亞型、胃腸道淋巴瘤Lugano分期、IPI評分。采用CBC全血細胞計數儀檢測血紅蛋白(HGB)、ALC、AMC、PLT，計算LMR、PLR；血生化分析儀檢測LDH、β2微球蛋白。

1.4 療效評定 根據2007年修訂的淋巴瘤療效標準分為完全緩解(CR )、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、疾病進展(PD)和疾病復發(PD)?？偵鏁r間定義為從疾病確診時間到任何原因引起的死亡或末次隨訪的時間間隔。無疾病進展生存時間指從疾病確診當天算起截至疾病進展、復發及任何原因死亡當天為止，失訪患者以失訪當日為最后時間。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計數資料以率或百分比表示。連續變量的界限值采用ROC曲線圖分析，單因素分析采用Kaplan-Meier法，預后因素的多因素分析采用Cox回歸模型，組間比較采用log-rank檢測。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 隨訪結束，死亡66例、存活102例。存活患者中CR 42例，PR 28例，SD 21例，PD 11例。

2.2 PGI-DLBCL患者ALC、AMC、LMR、PLR的最佳診斷界值 本研究ALC的最佳診斷界值為1.5×109/L， AUC=0.656(95%CI0.569～0.744，P=0.001)；AMC的最佳診斷界值為0.5×109/L，AUC=0.608(95%CI0.519～0.696，P=0.019)；LMR的最佳診斷界值為2.5，AUC=0.705(95%CI0.621～0.789，P<0.01)；PLR的最佳診斷界值為170，AUC=0.627(95%CI0.542～0.712，P=0.004。見圖1。

圖1 ALC、AMC、LMR、PLR的ROC曲線

2.3 各臨床相關影響因素與PGI-DLBCL患者5年總生存率、無疾病進展生存率的單因素分析結果 男性患者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為57.4%(62/108)、51.9%(56/108),女性分別為66.7%(40/60)、58.3%(35/60)，兩者比較，P均﹥0.05。年齡<60歲者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為69.6%(71/102)、60.8%(62/102)，≥60 歲者分別為47.0%(31/66)、43.9%(29/66)，兩者比較，P均<0.01。未行手術者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為51.9%(28/54)、44.4%(24/54)，行手術者分別為64.9%(74/114)、58.8%(67/114),兩者比較，P均<0.05。未行放療者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為61.2%(93/152)、55.3%(84/152)，行放療者分別為56.3%(9/16)、43.8%(7/16)，兩者比較，P均﹥0.05。原發部位為胃部、回盲部、小腸、結直腸者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為63.6%(63/99)、57.6%(57/99)，62.5%(10/16)、56.3%(9/16)，59.4%(19/32)、50.0%(16/32)，47.6%(10/21)、42.9%(9/21)，4個部位比較，P均﹥0.05。免疫分型為GCB者 5年總生存率、無疾病進展生存率分別為65.6%(42/64)、62.5%(40/64)，nGCB者分別為57.7%(60/104)、49.0%(51/104)，兩者比較，P均﹥0.05。無B癥狀者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為 65.7%(65/99)、60.6%(60/99)，有B癥狀者分別為53.6%(37/69)、44.9%(31/69)，兩者比較，P均<0.05。Lugano 分期Ⅰ～Ⅱ期者 5年總生存率、無疾病進展生存率分別為 74.0%(77/107)、64.5%(69/107)，Ⅲ～Ⅳ期者分別為41.0%(25/61)、36.1%(22/61)，兩者比較，P均<0.01。危險分層為低、低中、中高、高危者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為82.9%(58/70)、78.6%(55/70)，59.6%(31/52)、50.0%(26/52)，32.0%(8/25)、20.0%(5/25)，23.8%(5/21)、23.8%(5/21)，四者比較，P均<0.01。HGB>110 g/L、≤110 g/L者 5年總生存率、無疾病進展生存率分別為67.5%(77/114)、61.4%(70/114)，46.3%(25/54)、38.9%(21/54)，兩者比較，P均<0.01。ALC≥1.5×109/L、<1.5×109/L者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為74.1%(63/85)、68.2%(58/85)，47.0%(39/83)、39.8%(33/83)，兩者比較，P均<0.01。AMC≤0.5×109/L、>0.5×109/L者 5年總生存率、無疾病進展生存率分別為69.6%(64/92)、63.0%(58/92)，50.0%(38/76)、52.6%(40/76)，兩者比較，P均<0.05。LMR≥2.5、<2.5者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為73.5%(83/113)、68.1%(77/113)，34.5%(19/55)、25.5%(14/55),兩者比較，P均<0.01。PLR≤170、>170者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為68.8%(53/77)、63.6%(49/77)，53.8%(49/91)、46.2%(42/91)，兩者比較，P均<0.05。LDH≤240 U/L、>240 U/L者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為72.4%(76/105)、68.6%(72/105)，41.3%(26/63)、30.2%(19/63)，兩者比較，P均<0.01。β2微球蛋白≤2.6 mg/L、>2.6 mg/L者5年總生存率、無疾病進展生存率分別為76.8%(73/95)、70.5%(67/95)，39.7%(29/73)、32.9%(24/73)，兩者比較，P均<0.01。

2.4 臨床各影響因素與PGI-DLBCL患者總生存率、無疾病進展生存率關系的多因素分析結果 將年齡、有無B癥狀、危險度(IPI和aaIPI)、臨床分期、HGB、ALC、AMC、LMR、PLR、LDH、β2微球蛋白、手術均納入多因素分析，發現5年無疾病進展生存率與LDH、ALC、LMR有關[HR2.014(1.169～3.470),P=0.012;HR2.014(1.169～3.470),P=0.026;HR2.369(1.258～4.564),P=0.008];5年總生存率與年齡、LMR有關[HR1.889(1.059～3.368),P=0.031;HR2.187(1.087～4.401),P=0.028]。

2.5 IPI或aaIPI單獨或聯合LMR對PGI-DLBCL患者預后的評估 根據IPI及aaIPI評分分層將患者分為低危、低中危、中高危、高危組，4組患者的生存曲線中，中高危與高危組5年總生存率和無疾病進展生存率差異無統計學意義(5年總生存率分別為32.0%、23.8%；5年無疾病進展生存率分別為20.0%、23.8%;P均>0.05)。將168例患者根據LMR聯合IPI或aaIPI劃分為3組，其中LMR≥2.5、低危患者為預后良好組，LMR<2.5、高危患者為預后極差組，其余為預后一般組，預后良好組、預后一般組、預后極差組的5年總生存率分別為82.8%、60.0%、14.3%，5年無疾病進展生存率分別為79.3%、53.8%、14.8%。3組之間及組間兩兩比較,P均<0.05。見圖2。

注： A:IPI及aaIPI評分分層與總生存率的關系；B:IPI及aaIPI評分分層與無疾病進展生存率的關系；C:IPI及aaIPI評分分層聯合LMR與總生存率的關系；D:IPI及aaIPI評分分層聯合LMR與總生存率的關系

圖2 PGI-DLBCL患者不同分組的生存曲線

3 討論

PGI-DLBCL是彌漫大B細胞瘤最常見的結外類型[5]。眾所周知，IPI評分為目前評價淋巴瘤預后的金標準，同樣也是評價PGI-DLBCL預后的金標準。但隨著美羅華的使用，高危人群生存期的提高，IPI評分危險分層忽視了宿主適應性免疫和腫瘤微環境在淋巴瘤發病機制中起重要作用，因此這一指導模式并不能真正區分高危人群。需要新的指標判斷患者的預后。NHLS的基因表達譜研究表明，腫瘤浸潤淋巴細胞和髓系細胞的基因表達可以預測臨床結果[6]。這些發現說明外周血ALC和AMC作為反映宿主免疫狀態的生物學標志可以預測患者的預后。本研究的目的是檢驗ALC、AMC、LMR、PLR對PGI-DLBCL患者預后的評估價值。

回顧性分析168例患者的臨床資料，發現PGI-DLBCL發病年齡多為50～60歲，男>女，發生部位依次為胃、回盲部、小腸、結直腸。年齡≥60歲、有B癥狀、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、HGB≤110 g/L、LDH升高、β2微球蛋白升高,未行手術的患者預后相對較差。性別、起源部位、PLT計數、免疫亞型分型(有無放療與患者5年總生存率及5年無疾病進展生存率無關。研究表明淋巴細胞為免疫系統的基本成分，減少血液及腫瘤基質中ALC會導致抗腫瘤免疫的下降。在實體瘤以及血液系統惡性腫瘤中，全身治療前ALC減少會導致患者預后不良。移植后相關淋巴瘤及HIV相關淋巴瘤的發生進一步闡明了免疫抑制在淋巴瘤形成中的作用，即T和NK細胞的免疫監視作用。因此，ALC減少被認為是宿主免疫缺陷的標志。本研究發現ALC≥1.5×109/L與ALC<1.5×109/L的患者相比生存率高，復發率低(5年總生存率分別為74.1%、 46.3%，5年無疾病進展生存率分別為68.2%、39.8%)。提示患者的預后與ALC有關。

單核細胞是可溶性介質的重要來源，在腫瘤的進展及轉移中起重要作用。單核細胞和淋巴瘤相關的巨噬細胞有助于抑制宿主的抗腫瘤免疫和促進腫瘤血管生成[7]。此外，單核細胞還可以提供營養因子，直接促進惡性淋巴細胞增長和存活。外周血單核細胞及所在的腫瘤微環境表達的T細胞共抑制配體B7-H1，抑制效應T細胞的免疫活性[8]。因此，AMC升高是各種腫瘤不良預后因素。本研究發現AMC≤0.5×109/L的患者較AMC>0.5×109/L 的患者預后好。提示AMC與PGI-DLBCL患者的預后有關。

LMR不僅能反映患者的宿主免疫狀態而且可以代表腫瘤微環境，更能有效預測PGI-DLBCL患者預后。本研究證實，LMR≥2.5的患者較LMR<2.5的患者預后好，與文獻報道一致。PLT是血栓形成的重要因素，介導腫瘤細胞的生長、分化和血管的生成。激活的PLT能夠和癌細胞通過旁分泌或直接接觸相互作用，從而促進腫瘤細胞的生長和存活[9，10]。此外，研究發現PLR對于多種腫瘤[11,12]的預后有意義，腫瘤患者PLT普遍較高，且PLR越高，預后越差。本研究結果顯示PLR≤170的患者5年總生存率、5年無疾病進展生存率高于PLR>170的患者，提示PLR可以預測患者的預后。

隨著醫學的發展，評價PGI-DLBCL的手段越來越多，如免疫組化、PET-CT等，但這些手段價格昂貴、取材不易、操作復雜。外周血細胞計數價格便宜，容易獲取，且與IPI評分聯合預測患者預后，可以區分預后極差人群，彌補IPI缺陷，有望成為預測PGI-DLBCL預后的新指標。

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Value of peripheral blood cell count in prognosis evaluation of patients with PGI-DLBCL

ZHAOPan,YUYong,WANGYafei,ZHAOZhigang,ZHANGYizhuo,WANGXiaofang

(TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,KeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy,Tianjin300060,China)

Objective To investigate the value of peripheral blood cell count in the prognosis evaluation of patients with primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma (PGI-DLBCL). Methods We retrospectively analyzed the clinical data from patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma who were confirmed by pathology from March 2009 to May 2015. We analyzed the effects of the absolute lymphocyte count (ALC), absolute monocyte count (AMC), absolute lymphocyte count/absolute monocyte count ratio (LMR) and platelet count/absolute lymphocyte count ratio (PLR) on the 5-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). One hundred and sixty-eight patients were divided into low risk, intermediate risk, intermediate to high risk and high risk groups according to international prognostic index (IPI) and aaIPI scores. According to the LMR combined with IPI or aaIPI we divided into three groups: (1) good prognosis group: LMR ≥2.5 and low risk patients, (2) poor prognosis group: LMR < 2.5 and high risk patients, (3) general prognosis group: the rest of cases except the above. The OS and PFS was compared between these groups. Results The mean age of all patients was 55 (12-90) years old, and the median follow-up was 25 (8-79) months. Univariate analysis showed that ALC, AMC, LMR and PLR were associated with the 5-year OS and PFS (allP<0.05). Multivariate analysis showed that 5-year PFS was related with ALC, LMR and LDH, and 5-year OS was related with age and LMR (allP<0.05). There were no significant difference in 5-year OS and 5-year PFS between intermediate to high risk group and high risk group (5-year OS was 32%, 23.8%, and 5-year PFS was 20.0%, 23.8%). There were statistically significant differences in 5-year OS and 5-year PFS among good prognosis group, general prognosis group and poor prognosis group (5-year OS was 82.8%, 60.0% and 14.3%; 5-year PFS was 79.3%, 53.8% and 14.8%, respectively).Conclusion At the first visit, the peripheral blood cell count is valuable prognostic factor for patients with PGI-DLBCL, and LMR combined with IPI score is helpful for assessing the risk stratification of PGI-DLBCL in the early period.

primary gastrointestinal diffuse large B-cell lymphoma; absolute lymphocyte count; absolute monocyte count; platelet count; prognosis

國家自然科學基金資助項目(81272562)。

趙盼(1992-)，碩士，主要研究方向為淋巴瘤與多發性骨髓瘤的基礎研究。E-mail: 1256747323@qq.com

王曉芳(1972-)，主任醫師，主要研究方向為淋巴瘤與多發性骨髓瘤的診治。E-mail: xiaofangwang1@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.001

R733.4

A

1002-266X(2016)45-0001-05

2016-07-02-15)