維持性血液透析患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂與血清hs-CRP水平的關(guān)系

謝慶軍，周靜文，吳卓媚，李科慧，周紅衛(wèi)，謝愷慶

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

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維持性血液透析患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂與血清hs-CRP水平的關(guān)系

謝慶軍，周靜文，吳卓媚，李科慧，周紅衛(wèi)，謝愷慶

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

目的 探討維持性血液透析(MHD)患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂與血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的關(guān)系。方法 采用單中心橫斷面研究，共納入MHD患者215例。檢測患者的血清hs-CRP以及礦物質(zhì)和骨代謝指標血清鈣(Ca)、磷(P)、全段甲狀旁腺素(iPTH)，并與2009年KDIGO指南所推薦的有關(guān)慢性腎臟病MBD的指標范圍比較，分析Ca、P、iPTH、鈣磷乘積(Ca×P)與血清hs-CRP水平的關(guān)系。結(jié)果 215例MHD患者中54例同時達到KDIGO推薦的血清Ca、P、iPTH三項指標目標值，占25.1%。達標組hs-CRP較未達標組低(4.5 mg/L比7.3 mg/L，P<0.05)。患者的血清P與hs-CRP正相關(guān)(r=0.170，P<0.05)，血清血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)與hs-CRP負相關(guān)(r分別為-0.152、-0.158，P均<0.05)，hs-CRP與血清Ca、iPTH、Ca×P及透析時間、年齡無相關(guān)性(P均>0.05)。多元逐步回歸分析顯示,血清P、Alb是hs-CRP的獨立影響因素(P均<0.05)。Logistic回歸分析示血清P是炎癥狀態(tài)的獨立危險因素(OR=1.602，95%CI1.068～2.401,P=0.023)，血清Alb是炎癥狀態(tài)的保護因素(OR=0.940，95%CI0.890～0.993,P=0.027)。結(jié)論 礦物質(zhì)和骨代謝紊亂與MHD患者血清hs-CRP水平升高密切相關(guān)；高磷血癥是MHD患者hs-CRP水平升高的獨立危險因素。

血液透析；礦物質(zhì)和骨代謝紊亂；炎癥；C反應(yīng)蛋白質(zhì)

心血管病變是維持性血液透析(MHD)患者的主要死亡原因。慢性炎癥狀態(tài)和礦物質(zhì)與骨代謝異常(MBD)等非傳統(tǒng)因素已被證實是MHD患者心血管病變的主要危險因素[1]。慢性炎癥狀態(tài)在MHD患者中普遍存在，炎癥的標記物高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是預(yù)測患者心血管發(fā)病率和病死率的獨立危險因素[2]。MBD在MHD患者中同樣普遍存在，血清鈣(Ca)、磷(P)、全段甲狀旁腺素(iPTH)等生化指標是評價慢性腎臟病MBD特異性生物標記物。研究表明MBD標記物也是預(yù)測心血管發(fā)病率和病死率的危險因素[3]。MHD患者中MBD與炎癥均可以增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率，但兩者的關(guān)系目前還不清楚。本研究對MHD患者進行橫斷面研究，探討MBD的生化指標與炎癥標記物hs-CRP的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2012年1月～2015年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液凈化中心進行MHD且透析齡≥3個月的患者215例，其中男130例、女85例，年齡18～88(53.12±15.72)歲，透析齡為(41.29±37.34)個月。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎133例，高血壓腎病22例，糖尿病腎病30例，梗阻性腎病13例，多囊腎6例，原因不明11例。排除標準：年齡<18歲；活動性感染；病毒性肝炎；肝功能損害；惡性腫瘤；風(fēng)濕免疫性疾病的患者。根據(jù)KDIGO指南CKD 5D期礦物質(zhì)和骨代謝指標控制目標值：血P：0.81～1.45 mmol/L；血Ca：2.1～2.5 mmol/L；iPTH：正常上限的2～9倍，按3個指標是否均達到KDIGO推薦的目標值，分達標組、未達標組。其中達標組54例，男30例、女24例，年齡37～88歲；未達標組161例，男100例、女61例，年齡18～85歲。

1.2 透析方法 采用美國貝朗Dialog-710500R透析機，貝朗聚砜膜或尼普洛醋酸膜中空纖維透析器行碳酸氫鹽透析，透析時血流量200～300 mL/min，透析液流量為500 mL/min。每周透析3次，每次透析時間4～5 h。收集透析齡及尿素清除指數(shù)(Kt/v)。

1.3 生化指標及免疫學(xué)指標的檢測 生化指標均在透析前空腹采取靜脈血進行檢測。生化及免疫學(xué)指標包括血清hs-CRP、Ca、P、iPTH、血清白蛋白(Alb)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血紅蛋白(Hb)。hs-CRP采用散射比濁法測定；iPTH采用放射免疫法測定；血清Ca、P、Alb、 ALP采用全自動生化儀檢測，血清Ca濃度用血清Alb校正；Hb采用全自動血細胞分析儀檢測。

2 結(jié)果

2.1 礦物質(zhì)和骨代謝指標達標分析 125例(占58.1%)血清Ca、69例(32.1%)血清P、113例(52.6%)iPTH達到KDIGO指南推薦目標值范圍。低鈣血癥患者72例(33.5%)，高磷血癥患者137例(63.7%)，鈣磷乘積(Ca×P)≥55mg2/dL2的患者66例(30.7%)。43例(20.0%)患者的iPTH超過正常值上限的9倍。

2.2 兩組各指標比較 達標組MHD患者有54例，占25.1%。達標組血清hs-CRP水平低于未達標組(4.5mg/L比7.3mg/L，P< 0.05)。達標組、未達標組透析月齡分別為(32.3±21.9)、(36.9±22.4)月，Kt/v分別為1.49±0.27、1.53±0.30，Hb分別為(99.33±26.41)、(96.03±23.35)g/L，Alb分別為(37.98±4.32)、(37.66±6.01)g/L，兩組上述指標比較，P均>0.05。兩組ALP、Ca、P、iPTH、Ca×P比較，P均<0.05。見表1。

表1 兩組ALP、Ca、P、iPTH、Ca×P比較

注：與未達標組比較，*P<0.05,**P<0.01。

2.3 hs-CRP水平升高相關(guān)因素分析結(jié)果 血清P與hs-CRP呈正相關(guān)(r=0.170，P=0.013)，血清Ca、iPTH、Ca×P與hs-CRP無相關(guān)性(P均>0.05)。血清Alb(r=-0.158，P=0,021)、Hb(r=-0.152，P=0.026)均與hs-CRP水平呈負相關(guān)。以Lnhs-CRP為因變量，血清Ca、P、iPTH、Ca×P、Hb、Alb、堿性磷酸酶及透析齡、年齡等相關(guān)指標為自變量行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示血清P、Alb是hs-CRP的獨立影響因素(F=6.604，P<0.01；t=2.905,P=0.004;t=2.803,P=0.006)。二分類Logistic回歸分析示，血清P是MHD患者炎癥狀態(tài)的獨立危險因素(OR=1.602，95%CI1.068～2.401，P=0.023)，血清Alb是保護因素(OR=0.940，95%CI0.890～0.993，P=0.027)。

3 討論

MBD是目前MHD患者的重要并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為Ca、P代謝異常及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。礦物質(zhì)和骨代謝紊亂不僅導(dǎo)致MHD患者腎性骨病，還增加心血管意外等臨床惡性事件發(fā)生的風(fēng)險。有研究顯示，同時有慢性腎臟病和心腦血管疾病的患者中43%有心力衰竭、15%并發(fā)急性心肌梗死，而非慢性腎臟病的心腦血管疾患上述事件發(fā)生率只有18.5%和6.4%[4]。本次研究中有161例MHD患者存在MBD，只有54例(25.1%)達到KDIGO推薦的礦物質(zhì)和骨代謝指標的目標值。其中，血清P達標率為32.1%，血清Ca達標率58.1%，iPTH達標率為52.6%。

MHD的慢性炎癥狀態(tài)是指患者呈現(xiàn)全身性的持續(xù)的非顯性炎癥反應(yīng)，臨床上不表現(xiàn)感染癥狀，但循環(huán)中CRP等炎癥因子持續(xù)輕度升高，其實質(zhì)是免疫過激反應(yīng)[5]。慢性炎癥狀態(tài)加重尿毒癥患者動脈粥樣硬化和血管鈣化，加重腎性貧血及營養(yǎng)不良，最終導(dǎo)致MHD患者的全因病死率增加[6，7]。2010年的DOPPS公布結(jié)果顯示，hs-CRP>3 mg/L的患者死亡風(fēng)險為hs-CRP<1 mg/L的1.6～2.4倍[8]。慢性炎癥狀態(tài)在MHD患者中常見的主要原因有腎功能降低時體內(nèi)免疫反應(yīng)減弱及機體內(nèi)的尿毒癥毒素累積，透析液不純凈、不同程度的透析膜不相容性及血管通路的潛在感染[1]。

MHD患者MBD及慢性炎癥狀態(tài)均影響患者心血管疾病的發(fā)生及生存率，威脅患者的生存，但兩者間的關(guān)系目前還不明確。國內(nèi)有相關(guān)研究提出，低鈣透析可能會降低MHD患者的慢性炎癥反應(yīng)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，達標組hs-CRP水平較低。相關(guān)性分析提示血清P與hs-CRP呈正相關(guān)關(guān)系，血清Ca、iPTH、Ca×P與hs-CRP相關(guān)性不明顯，與Hung等[10]研究結(jié)果類似。同時，在多因素分析中顯示高磷血癥是CRP水平升高和炎癥的獨立危險因素，與Navarro-González等[11]的研究結(jié)果相似，提示血清P升高在MHD患者的慢性炎癥形成中發(fā)揮重要作用，其機制可能是高水平的血清P誘導(dǎo)NF-κB信號活化，促進炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。其次，高濃度的血清P還可以使NADPH氧化酶2表達加強，從而加重MHD患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。另外，循環(huán)中高水平的P有益于堿性磷酸鈣的形成，激活單核-巨噬細胞系統(tǒng)并進一步促進炎癥反應(yīng)。

研究中我們還發(fā)現(xiàn)，MHD患者的血清Hb、Alb與hs-CRP呈負相關(guān)。在炎癥狀態(tài)下，炎癥細胞因子活性及釋放增加，抑制鐵的利用，使紅細胞成熟障礙；外周紅細胞破壞增加，促紅細胞生成素低反應(yīng)性加重貧血。其可能原因是營養(yǎng)不良使機體免疫力降低進而導(dǎo)致炎癥的存在,炎癥狀態(tài)又可以抑制Alb合成、加速蛋白質(zhì)分解，加重營養(yǎng)不良。因此，MHD患者需要積極改善營養(yǎng)不良、貧血的狀況，控制炎癥狀態(tài)，提高整體生活質(zhì)量并改善預(yù)后。

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Association between mineral and bone metabolism disorder and serum hs-CRP level in maintenance hemodialysis patients

XIEQingjun,ZHOUJingwen,WUZhuomei,LIKehui,ZHOUHongwei,XIEKaiqing

(TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Objective To investigate the association between mineral and bone metabolism disorders and serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level in maintenance hemodialysis (MHD) patients.Methods Totally 215 MHD patients were enrolled in this cross-sectional study. Serum hs-CRP, and biomarkers of mineral and bone disorder, including serum calcium, serum phosphorus and intact parathyroid hormone (iPTH), were measured and compared with the recommended range in the KDIGO guidelines. The correlations between hs-CRP and the biomarkers (Ca, P, iPTH and Ca×P) of mineral and bone disorder were analyzed. Results In 215 MHD patients, 54 cases (25.1%) all met the standard of the guideline range including Ca, P and iPTH (the standard group), and this group had lower hs-CRP level than that of the non-standard group (4.5 mg/L vs 7.3 mg/L,P<0.05). The serum hs-CRP level was positively correlated with serum phosphorus (r=0.170,P<0.05), and was negatively correlated with hemoglobin (r=-0.152,P<0.05), and serum albumin (r=-0.158,P<0.05). Multiple stepwise regression analysis revealed that serum phosphorus and serum albumin were were independent risk factors for hs-CRP. Logistic regression analysis showed that serum phosphorus was an independent risk factor (OR=1.602, 95%CI1.068-2.401), whereas serum albumin was a protective factor for the inflammatory state (OR=0.940, 95%CI0.890-0.993). Conclusions There is a close association between mineral and bone disorder and serum hs-CRP level in MHD patients. Hyperphosphatemia is an independent risk factor for the increased hs-CRP levels in MHD patients.

hemodialysis; mineral and bone metabolism disorders; inflammation; C-reactive protein

廣西自然科學(xué)基金項目(2013GXNSFAA019149)；廣西高校科研立項項目(201204LX054)。

謝慶軍(1986-)，女，研究生，主要研究方向:血液透析基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：xie502256825@qq.com

謝愷慶(1969-)，男，主任醫(yī)師，主要研究方向:血液透析基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：1533459363@qq.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.009

R459.5

A

1002-266X(2016)45-0031-03

2016-08-17)