大黃聯合烏司他丁治療膿毒癥的臨床研究※

黃 偉 陳 肖

(江蘇省無錫市第三人民醫院重癥醫學科，江蘇 無錫 214041)

大黃聯合烏司他丁治療膿毒癥的臨床研究※

黃 偉 陳 肖1

(江蘇省無錫市第三人民醫院重癥醫學科，江蘇 無錫 214041)

目的 觀察大黃聯合烏司他丁治療膿毒癥的療效。方法 將66例膿毒癥患者隨機分為2組，對照組33例予烏司他丁治療，治療組33例在對照組基礎上加中藥治療，7 d為1個療程。比較2組治療前后炎癥指標[白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]、心功能指標[N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、心排血量(CO)]、急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ)及住重癥監護病房(ICU)時間、多臟器功能障礙綜合征(MODS)發生率、生存率。結果 2組治療后IL-6、TNF-α、APACHEⅡ、cTnI、NT-proBNP均降低，CO均升高(P<0.05)；治療組治療后各項指標改善情況均優于對照組(P<0.05)。治療組住ICU時間較對照組明顯縮短，MODS發生率較低，生存率較高，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 大黃聯合烏司他丁消炎效果良好，能明顯改善患者心功能，減少MODS發生率，促進康復，值得應用。

大黃；膿毒癥；中西醫結合療法

膿毒癥是多種微生物和免疫原性物質引發的機體免疫應答反應，患者表現為自身免疫性損害，微循環障礙，組織細胞受損，出現全身炎癥反應，進一步可發展為嚴重膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征(MODS)、膿毒性休克等危急重癥。膿毒癥嚴重危害患者心臟，可致心肌損傷。大量研究證明，膿毒癥患者多個器官出現功能障礙時可出現心肌抑制，進一步發展成心功能障礙，預后不良，生存質量較差[1]。2013-02—2015-01，我們采用中藥大黃聯合烏司他丁治療膿毒癥33例，并與單純烏司他丁治療33例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 ①全身情況：發熱(>38.3 ℃)或低體溫(<36 ℃)，心率增快(>90次/min)，呼吸增快(>30次/min)；②炎癥指標：白細胞計數增多(>12.0×109/L)或白細胞計數減少(<4.0×109/L)或白細胞正常但不成熟細胞>10%；③血流動力學指標：低血壓(收縮壓<12.0 kPa，平均動脈壓<9.3 kPa或成人收縮壓下降>5.3 kPa)；④器官功能障礙參數：氧合指數<300，急性少尿[尿量<0.5 mL/(kg·h)]，血肌酐增加≥44.2 μmol/L，凝血功能異常(國際標準化比值>1.5或活化部分凝血活酶時間>60 s)；⑤組織灌注參數:高乳酸血癥(>3.0 mmol/L)，毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現花斑[2]。

1.1.2 納入標準 ①意識改變；明顯水腫或液體正平衡>20 mL/kg，持續時間超過24 h，高血糖癥(血糖>7.7 mmol/L)；②血漿C反應蛋白>正常

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(本文編輯：習 沙)

值2個標準差，血漿降鈣素原>正常值2個標準差；③混合靜脈血氧飽和度>70%，心臟指數(CI)>3.5 L/(min·m2)；④腸麻痹：腸鳴音消失，血小板計數減少(<100.0×109/L)，高膽紅素血癥(總膽紅素>70.0 mmol/L)。

1.1.3 排除標準 糖尿病和其他疾病導致嚴重心、肝、腎功能不全患者；不可控制出血、心源性休克、腫瘤患者及近期免疫抑制劑使用史、對烏司他丁過敏的患者[3]。

1.2 一般資料 全部66例均為我院重癥監護病房(ICU)的膿毒癥患者，隨機分為2組。治療組33例，男18例，女15例；年齡39～73歲，平均(53.2±12.5)歲；急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ)25～44分，平均(33.7±9.2)分；化膿性膽管炎3例，急性重癥胰腺炎8例，重癥肺炎6例，腎盂腎炎1例，肝膿腫4例，腸梗阻3例，腹腔膿腫4例，其他3例。對照組33例，男16例，女17例；年齡38～70歲，平均(55.2±11.0)歲；APACHEⅡ評分25～44分，平均(35.7±6.1)分；化膿性膽管炎2例，急性重癥胰腺炎7例，重癥肺炎8例，腎盂腎炎1例，肝膿腫3例，腸梗阻4例，腹腔膿腫3例，其他4例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 所有患者均先接受常規治療，治療前患者禁食，行腸胃止痛、制酸、減壓，有效維持水電解質酸堿平衡，給予吸氧；仔細檢查患者重要臟器的功能，采取有效措施預防感染，給予所有患者營養支持[4]。注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134)10萬U+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，在2 h內滴完，每日2次，7 d為1個療程。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上予中藥大黃治療。大黃粉30 g用冷水浸泡5 min后煮沸，取上清液200 mL，通過胃管將大黃汁液注入患者胃內，每日2次，每次100 mL，連續治療7 d。7 d后若患者無腹脹感，每日大便排出次數超過3次，便可停用大黃。

1.4 觀察指標 ①測定心功能指標[5]：分別在治療前、治療后5 d抽取5 mL靜脈血，使用AcceessⅡ全自動微粒子化學發光免疫分析儀(美國BECKMAN公司)進行N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)測定；患者入院后均靜脈置管運用脈搏指示連續心排血量監測技術測定心排血量(CO)。②測定炎癥指標[6]：分別在治療前及治療后5 d通過酶聯免疫吸附實驗進行白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)測定，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。③記錄急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ)[7]。④記錄患者住ICU時間，統計MODS發生率及生存率。

2 結 果

2.1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較 見表1。

表1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較

治療組(n=33)治療前治療后對照組(n=33)治療前治療后IL-662.21±8.9525.48±8.44*△63.01±9.1455.30±9.13*TNF-α211.01±54.6382.20±21.00△202.67±56.72164.74±23.40*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后IL-6、TNF-α均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療組治療后IL-6、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組患者住ICU時間、MODS發生率及生存率比較 見表2。

表2 2組患者住ICU時間、MODS發生率及生存率比較

與對照組比較，*P<0.05

由表2可見，治療組住ICU時間較對照組明顯縮短，MODS發生率較低，生存率較高，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后APACHEⅡ評分及心功能比較 見表3。

表3 2組治療前后APACHEⅡ評分及心功能比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后APACHEⅡ、cTnI、NT-proBNP均下降，CO升高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組各項指標改善情況均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

膿毒癥是一種臨床多發的急危重癥，相關臨床資料顯示，全球范圍內，每年發生嚴重感染者高達1 800萬人，并以每年1.0%增長速度不斷增加，超過急性心肌梗死增長速度，當患者心功能異常后，預后更差[8]。膿毒癥的發病機制仍在研究中，細胞因子、細菌毒素等經各種途徑引起心肌低灌注、心肌細胞凋亡、心肌能量代謝異常是膿毒癥引發心肌受損的重要機制。目前已經有許多炎癥介質研究，已經發現的炎癥因子超過10種，其中IL-6、IL-1、TNF-α等與危重患者病情密切相關，TNF-α是引起炎癥級聯反應的始發因子，IL-6水平在疾病發展8 h時達到高峰，與TNF-α呈平行升高[9-10]。發生內毒素血癥及感染時，患者心臟冠狀動脈灌注并無明顯變化，膿性心肌病主要引發因素并非心肌缺血，而是與心肌細胞感染后釋放大量IL-1β、TNF-α等促炎因子，抑制并損害心肌功能有關。感染后，IL-1β、TNF-α對心肌細胞環磷酸腺苷信號轉導通路有抑制作用，一氧化氮(NO)合成增加，進而增加了環磷酸鳥苷抑制Ca2+通道，對心肌功能進行抑制[11]。有研究者提出，燒傷和膿毒癥情況下，患者心肌細胞能自產巨噬細胞游走抑制因子、IL-6、IL-1、TNF-α等，會對心肌功能造成損害[12]。本研究中，2組患者治療前均存在TNF-α、IL-6水平過高現象。cTnI是人心肌特異肌蛋白I，對心肌損傷具有特異性和敏感性，其特異性較其他標志物更高，因此被廣泛應用于評估心肌損傷。膿毒癥患者的cTnI水平上升機制仍在研究中，有研究者認為，與IL-6、IL-1、TNF-α等心肌抑制物、全身微循環功能障礙、活性氧簇、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶導致心肌細胞壞死等因素增加心肌細胞膜滲透性、cTnI降解有關[13-14]。膿毒癥患者出現心肌損傷后，短時間內心肌蛋白便能進入血液循環。腦鈉肽(BNP)是由心肌細胞分泌的神經肽類激素，可用于診斷充血性心力衰竭、急性冠脈綜合征，并進行風險分層，且能對心力衰竭程度進行客觀反映。血漿中NT-proBNP水平能反映心力衰竭嚴重程度，NT-proBNP水平越高提示心力衰竭病情越重，心力衰竭增加心室容量負荷，心室肌NT-proBNP分泌量增加。膿毒癥較重的患者心功能明顯下降，其NT-proBNP特異性高，CO下降。

烏司他丁為人體內源性抑制炎癥物質，是糖蛋白的一種，代謝后進入尿液。由肝臟分泌，有抑制廣譜蛋白酶作用，能有效抑制多種蛋白水解酶(粒細胞彈性蛋白酶、胰蛋白酶等)活性，對酶降解具有促進作用，此外能良好調節炎癥細胞因子的釋放，穩定溶酶體膜，阻礙心肌抑制因子生成和溶酶體酶釋放，具有氧自由基清除作用，降低血液黏度，改善微循環，減少缺血再灌注造成的損害，保護膿毒癥患者肺、腎、肝等重要臟器，降低MODS風險[15]。

傳統中醫學并未提出“膿毒癥”的概念，因其以發熱為主要表現，故多將其歸入“外感熱病”范疇。“正氣存內，邪不可干”(《素問·刺法論》)，“邪之所湊，其氣必虛”(《素問·評熱病論》)。膿毒癥基本病機為正虛毒損，絡脈瘀滯[16]。正氣虛弱，邪毒入侵，正邪相爭，入里化熱，熱毒熾盛，耗氣傷陰；正氣不足，毒邪內蘊，內陷營血，絡脈氣血營衛運行不暢，導致毒熱、瘀血、痰濁內阻，瘀滯絡脈，氣機逆亂，進而令各臟器受邪而損傷，臟腑功能失調，引發本病。目前中醫通過對膿毒癥辨證規律的探討，得出了關于膿毒癥病機的幾點共同認識：即膿毒癥的病機主要有毒熱內蘊、瘀血阻滯、正氣不足和腑氣不通等；主要治法有清熱解毒法、通腑攻下法、活血化瘀法、扶正固本法、綜合療法及單味藥物的研究。大黃是常用中藥材，味苦，性寒，入胃、大腸、肝經，具有瀉熱毒、破積滯、行瘀血的功效。現代醫學研究表明，大黃抗感染功效強，具有抗炎、調節免疫、抗病源微生物、解熱作用[17]。使用大黃湯汁可改善微循環，降低膿毒癥患者IL-6及TNF-α水平。

本研究結果表明，2組治療后炎癥細胞因子(IL-6、TNF-α)、APACHEⅡ評分及心功能指標(cTnI、NT-proBNP)水平均降低，CO水平明顯上升(P<0.05)，且治療組改善情況均優于對照組(P<0.05)；治療組住ICU時間較對照組明顯縮短，MODS發生率較低，生存率較高(P<0.05)。證明烏司他丁聯合大黃抗炎效果更好。

綜上所述，膿毒癥患者炎性因子水平高、心肌受損、易發MODS，與單純烏司他丁治療相比，烏司他丁聯合大黃增強了抗炎功效，對腎、肝、肺、心臟等重要器官起保護作用，降低MODS發生率，改善預后，提高生存率，值得臨床推廣應用。

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(收稿日期：2015-07-09)

(本文編輯：李珊珊)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.026

※ 項目來源：江蘇省中醫藥局2011中醫藥科研課題專項(編號：LZ11129)

黃偉(1970—)，男，副主任醫師，碩士。研究方向：膿毒癥、多器官衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、中毒及多發性創傷。

R631.058

A

1002-2619(2016)11-1709-04

2016-07-09)

1 江蘇省無錫市第三人民醫院麻醉科，江蘇 無錫 214041