羥考酮治療癌痛臨床療效meta分析

柳源 周建國 楊小惠 黃娟 成龍 吳芹 石京山

(遵義醫學院，貴州 遵義 563003)

羥考酮治療癌痛臨床療效meta分析

柳源 周建國 楊小惠 黃娟 成龍 吳芹 石京山△

(遵義醫學院，貴州 遵義 563003)

目的 疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一， 嚴重影響癌癥患者的生活質量，羥考酮是臨床上常用于癌痛治療的強阿片類藥物，本文旨在系統評價羥考酮治療癌痛的臨床療效,為后續臨床實踐和研究提供參考依據。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、web of science、CNKI、WanFang Database、CBM，以及ASCO、ESMO網站。兩名評價者獨立評價納入研究的質量、提取資料并交叉核對，同質研究采用STATA 12.0軟件進行meta分析。結果 共納入9個隨機對照試驗，包括1012例病例。Meta分析結果顯示羥考酮相比較于使用傳統阿片類方案而言，疼痛控制比率RR=1.006(0.910～1.112)，P=0.905，用藥前疼痛評分SMD=0.903，P=0.171，用藥后疼痛評分SMD=0.016，P=0.184，總的疼痛評分SMD=0.016，P=0.913。結論 沒有充分的證據證明羥考酮具有治療癌痛的優勢。鑒于系統評價為二次研究，受納入分析的原始文獻質量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，上述結論尚需進一步開展大規模、高質量的臨床研究來驗證，并通過關鍵性的結局評價指標進行驗證。

癌痛； 羥考酮； 鎮痛作用； Meta分析

癌痛會從生理、心理、精神及社會等多方面影響患者的生活質量。Bruera等的研究顯示超過百分之八十的癌癥患者在死亡之前會產生癌痛[1]。對于晚期癌癥患者，40%～50%的疼痛為中重度疼痛，25%～30%的疼痛為重度疼痛[2]。癌痛可以通過藥物和非藥物治療，但這并非是一個長期有效的方法，許多病人仍然遭受癌痛的痛苦[3]。因此，有效控制疼痛不僅能減輕癌癥患者的痛苦，還能提高患者的生活質量，這對晚期癌痛患者尤為重要，因此癌痛鎮痛治療非常重要。19世紀80年代以來，以世界衛生組織的階梯治療法為基礎，對癌癥疼痛進行治療。然而，超過一半的患者接受到不恰當的鎮痛方法,30%的患者沒有服用合適的止痛藥物[4]。根據世界衛生組織指南，阿片類鎮痛藥可以緩解中重度疼痛，定義其為治療癌痛的經典方法[5]。嗎啡、羥考酮、美沙酮、氫化嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、叔丁啡、海洛因、左啡諾、羥嗎啡酮等是在中國使用得最多的治療中重度疼痛的強阿片類藥物。羥考酮即14-羥基二氫可待因酮,又名羥氫可待酮 ,是從一種阿片類生物堿—蒂巴因(thebaine)內提取的半合成阿片類藥物,它具有與其它阿片類藥物相同,能與阿片受體的L受體和J受體結合,主要作用于中樞神經系統和平滑肌,具有阿片類激動劑的作用[6]。雖然羥考酮在癌痛的臨床治療中已經得到了廣泛應用，但目前的相關指南并未提及羥考酮在治療癌痛的臨床療效是否優于傳統阿片類藥物，也無相應的系統評價做指導。但是目前有多個相關的多中心臨床試驗開展。本文旨在評價羥考酮對癌痛的臨床療效，為以后的臨床研究和臨床治療決策提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，無論是否采用盲法、分配隱藏。

1.2 研究對象 (1)年齡≥18歲，無性別限制；(2)經病理確診為惡性腫瘤的患者；(3)NRS≥1 分的癌痛患者；(4)治療前無阿片類藥物禁忌證，肝腎功、血液學、心電圖無明顯異常；(5)患者無交流障礙，能配合療效評價；(6)有明確的癌痛治療時間，對研究對象的排除和納入有詳細說明；(7)排除癌癥術后疼痛治療；(8)排除交替使用羥考酮和嗎啡，未按照正常劑量使用的病例；(9)未簽署知情同意書者。

1.3 干預措施 羥考酮緩控釋片 vs 傳統阿片類藥物，不限制羥考酮和其它藥物的劑量和療程。

1.4 結局指標 主要測量指標：疼痛緩解率PRR(pain relief rate),VRS(verbal rating scale),BPI(brief pain inventory),VAS(visual analogue scale).

1.5 判效標準 經過疼痛治療，治療前后的PI(pain intensity)比較，羥考酮與傳統阿片類藥物治療的過程整體PI和PRR的比較。

1.6 檢索策略 按Cochrane 協作網支持治療研究組的要求制定檢索策略，由兩名評價員(柳源、成龍)獨立檢索文獻并交叉核對，若有爭議交第三位評價員(周建國)判定。計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、web of science、中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、中國科技期刊數據庫，ASCO、ESMO，Clinical Trials.和中國臨床試驗注冊網。檢索時限為自各數據庫建庫至2014年12月1日。檢索詞包括：癌癥、疼痛、羥考酮、氧可酮、Cancer、Tumors、Neoplasm、pain、Pain Management、Oxycodone和Oxycontin等。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以期擴大檢索范圍。

1.7 資料提取和質量評價 由兩位研究者(柳源、成龍)按照設計好的資料提取表，采用EpiData軟件[7-8]錄入數據并交叉核對，保證數據的準確性。隨機對照試驗的質量評價方法，采用Cochrane Handbook 5.0.2[9]的標準，包括隨機方法、隱蔽分組方法、盲法、不完整數據報告、選擇性報告研究結果和其它偏倚來源6方面。

1.8 資料分析 采用STATA 12.0 (Stata Corp., College Station, TX)軟件進行meta分析。首先分析納入研究的臨床異質性[10]，利用I2和P確定納入研究間的統計學異質性，其臨界值分別設定為P=0.1、I2=50%，如果P>0.1、I2<50%，說明各研究間存在統計學同質性，采用固定效應模型進行結果分析；如果P<0.1、I2>50%，說明各研究間存在統計學異質性，分析其異質性來源，根據可能導致異質性的因素進行亞組分析，對仍無法消除統計學異質性但從臨床意義上看可以合并的文獻用隨機效應模型分析；如果兩組間異質性過大，則采用描述性分析。最終各效應量的統計結果以相對危險度risk ratio (RR)、標準化均數差standardized mean difference(SMD)表示[11-12]。

1.9 發表偏倚 以各研究疼痛控制率的RR值為橫坐標，以標準差(standard error, SE)的logRR值為縱坐標，利用STATA 12.0軟件進行Begg以及Egger檢驗評價是否可能存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 檢索結果和納入研究的一般特征 初次檢索獲得相關文獻580篇，使用Endnote X7去重，閱讀文題、摘要和全文后排除未設立對照的臨床總結、非RCT、非臨床研究、干預措施不符、基線可比性差、研究對象不符、有其它聯合用藥而不能獨立提取Oxycodone治療數據以及重復數據資料的研究，最終9篇研究文獻[13-21]符合系統評價納入標準。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 方法學質量評價結果 納入的9個RCTs中，均采用了隨機分組，其中4個研究沒有明確描述分配隱藏，8個研究明確描述了雙盲法，3個研究的結果盲法評價可能存在偏倚，1個研究選擇性研究報告可能存在偏倚。

2.3 Meta分析結果 (1)疼痛控制比率(PRR)：4個研究報道了羥考酮與傳統阿片類藥物治療癌痛的PRR,結果RR=1.006(0.910～1.112)，P=0.905。如圖1中A所示。(2)疼痛評分 (PI)：圖1中B～D表明，4個研究分別報道了用藥前后的患者的PI，其中包含BPI和VAS。3個研究報道了整體的疼痛評分，結果顯示，用藥前疼痛評分SMD=0.903，P=0.171，用藥后疼痛評分SMD=0.016，P=0.184，總的疼痛評分SMD=0.016，P=0.913。

圖1 Meta分析各項結果

2.4 文章發表偏倚 以PRR為基準，RR為效應量，采用Begg以及Egger檢驗，P(Begg's)=0.734,P(Egger's)=0.540。說明納入的研究未見明顯的發表偏倚。

3 討 論

對于癌癥患者，尤其是晚期患者，有效地鎮痛可以極大地提高其生活質量，藥物鎮痛是其主要的鎮痛方式。隨著弱化二階梯概念的提出及實踐[22]，中度癌痛更傾向于直接使用強阿片類藥物治療。臨床上常用于癌痛治療的強阿片類藥物包括嗎啡、羥考酮、芬太尼透皮貼劑等。通過檢索文獻發現許多臨床試驗涉及羥考酮藥物，但是有的顯示該藥療效強于傳統阿片藥物，也有一些研究結果認為療效無統計學差別。

本研究采用meta分析的方法，對國內外羥考酮治療癌痛的隨機對照試驗的有效性進行了定量分析。結果顯示，羥考酮相比傳統阿片類藥物而言，并未提高疼痛控制率，未提高用藥前、后的疼痛評分。

納入的9個隨機對照試驗中，都采用了充分的隨機方法。有研究顯示即使用了正確的隨機方法，但如果未對隨機序列進行有效隱藏，依然會在納入患者時產生選擇性偏倚，影響研究結果的真實性。本研究中的完全緩解、部分緩解均為主觀測量指標，其真實的測量結果依賴于該指標測量人員是否實施正確的盲法，以降低或避免由此造成的實施和測量偏倚。但納入的9個隨機對照試驗中，都明確說明在試驗過程中使用了雙盲法，但是均未告知具體的施盲對象。因此，不排除其存在一定的實施和測量偏倚。此外，除干預措施外的基礎藥物治療以及藥物劑量在各研究之間存在一定的差異，均可能對該研究結果產生一定的影響。

綜上所述，基于目前的循證醫學證據，羥考酮在治療癌痛方面相較于傳統阿片藥物療效無顯著提高，但在無進展生存時間及客觀緩解率方面有顯著提高。鑒于系統評價為二次研究，受納入分析的原始文獻質量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，上述結論尚需進一步開展大規模、高質量的臨床研究來驗證，并通過關鍵性的結局評價指標進行驗證。

[1] Bruera E, Kim HN. Cancer pain[J]. Jama. 2003,290(18):2476-2479.

[2] Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y,et al. When is cancer pain mild, moderate or severe? Grading pain severity by its interference with function[J]. Pain， 1995,61(2):277-284.

[3] Breivik H, Cherny N, Collett B, et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes[J]. Annals of Oncology : Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO，2009,20(8):1420-1433.

[4] Gomes T, Juurlink DN, Dhalla IA, et al. Trends in opioid use and dosing among socio-economically disadvantaged patients[J]. Open Medicine:a Peer-reviewed, Independent, Open-access Journal, 2011,5(1):13-22.

[5] Garciadel Pozo J, Carvajal A, Viloria JM, et al. Trends in the consumption of opioid analgesics in Spain. Higher increases as fentanyl replaces morphine[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2008,64(4):411-415.

[6] 令曉玲, 侯小明, 馬守成, 等. 鹽酸羥考酮緩釋片治療癌性疼痛的療效及安全性觀察[J]. 蘭州大學學報(醫學版)， 2014，40(1):54-57.

[7] Zhou JG, Tian X, Wang X, et al. Treatment on advanced NSCLC: Platinum-based chemotherapy plus erlotinib or platinum-based chemotherapy alone? A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Medical Oncology， 2015,32(2):471.

[8] 周建國, 周權, 馬虎. EpiData 軟件在定量系統評價數據提取中的應用[J]. 循證醫學. 2014，(6):361-362.

[9] Higgins JP，Julian PT，Grems S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M]. Chichester, England; Hoboken, NJ: Wiley Blackwell. 2008,12:672.

[10] 陳嵐. 高壓氧治療急性腦梗死療效觀察的meta分析[J]. 貴州醫藥， 2011(09):786-790.

[11] Jonathan J，Deeks JP，Hadg A. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [updated March 2011] Chapter 9: Analysing data and undertaking meta-analyses. 2011.

[12] Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J]. Statistics in Medicine， 2002，21(11):1539-1558.

[13] Yu S, Shen W, Yu L, et al. Safety and efficacy of once-daily hydromorphone extended-release versus twice-daily oxycodone hydrochloride controlled-release in chinese patients with cancer pain: A phase 3, randomized, double-blind, multicenter study[J]. Journal of Pain [Internet], 2014, 15(8):835-844.

[14] Riley J, Branford R, Droney J, et al. Morphine or oxycodone for cancer-related pain? A randomized, open-label, controlled trial[J]. Journal of Pain and Symptom Management, 2014,49(2):161-172.

[15] Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G,et al. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain[J]. Palliative Medicine, 2012,26(1):50-60.

[16] Mercadante S, Tirelli W, David F, et al. Morphine versus oxycodone in pancreatic cancer pain: a randomized controlled study[J]. The Clinical Journal of Pain, 2010,26(9):794-797.

[17] Gabrail NY, Dvergsten C, Ahdieh H. Establishing the dosage equivalency of oxymorphone extended release and oxycodone controlled release in patients with cancer pain: a randomized controlled study[J]. Current Medical Research and Opinion,2004, 20(6): 911-918.

[18] Mucci-LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study[J]. European Journal of Pain (London, England) [Internet], 1998, 2(3): 239-249.

[19] Bruera E, Belzile M, Pituskin E, et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain[J]. Journal of Clinical Oncology [Internet],1998, 16(10): 3222-3229.

[20] Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain[J]. Pain, 1997,73(1):37-45.

[21] Hagen NA, Babul N. Comparative clinical efficacy and safety of a novel controlled-release oxycodone formulation and controlled-release hydromorphone in the treatment of cancer pain[J].Cancer,1997,79(7):1428-1437.

[22] 王啟盛, 呂亞莉, 徐輝, 等. 鹽酸羥考酮緩釋片弱化二階梯治療的療效和安全性研究[J]. 中國藥房，2014，(42).

R971.+1；R730.6

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1000-744X(2016)02-0170-04

2015-04-24)

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