放射性肝損傷相關因素研究進展*

趙增虎 劉靜 雒書鵬 賈士棟

1.解放軍第251醫院腫瘤科 (河北 張家口， 075000) 2.解放軍海軍總醫院干部病房 3.解放軍66503部隊衛生隊

·綜 述·

放射性肝損傷相關因素研究進展*

趙增虎1劉靜2雒書鵬1賈士棟3

1.解放軍第251醫院腫瘤科 (河北 張家口， 075000) 2.解放軍海軍總醫院干部病房 3.解放軍66503部隊衛生隊

放射性肝損傷(RILI)又稱放射性肝病(RILD)，是肝癌放療常見并發癥，主要是由射線直接對肝細胞DNA不可逆轉的損傷，嚴重干擾新陳代謝引起細胞死亡，也可由射線電離肝組織中的水分子形成羥基、氧自由基和過氧化物等自由基，自由基再進一步損傷肝組織，導致生物膜正常結構及功能喪失，最終出現肝細胞壞死崩解[1]。同時在大量細胞因子的作用下激活肝星狀細胞(HSC)分泌細胞外基質，并在壞死區沉積形成肝纖維化。損傷的早期病理表現為肝組織、肝小葉中央靜脈及肝竇淤血擴張，竇壁內皮細胞腫脹，匯管區炎細胞浸潤，肝細胞大片水腫、變性、壞死；晚期表現為肝小葉中央靜脈及小肝靜脈形成特征性靜脈閉塞征(VOD)并出現肝纖維化。早期超微結構變化為肝細胞線粒體水腫，核糖體、枯否氏細胞增多，dise間隙增寬；晚期則表現為肝細胞內可見較多脂肪小體，肝星狀細胞激活產生膠原纖維，竇腔毛細血管化，最終形成肝纖維化[2]。有資料顯示約60%肝癌患者接受了不同程度的放射治療[3]。基于此原因，臨床中放射性肝損傷的發生也逐漸增加。放射性肝損傷與患者年齡、腫瘤大小、照射劑量、正常肝組織的耐受劑量體積、HBV感染、肝功能狀態及多種細胞因子等因素密切相關。

1.肝臟受照劑量與體積及分割劑量

肝臟屬晚反應組織，其劑量曲線彎度大，α/β值較低(1～5Gy)，具備較強的亞致死性損傷的修復能力，但增殖能力較弱，因而對分割劑量更敏感，單次分割劑量越大肝臟耐受劑量越小，放射性肝損傷程度越重。成年人無HBV感染、肝功能child-pugh A級單次劑量1Gy，全肝最大耐受劑量為36Gy；單次劑量2Gy，全肝最大耐受劑量為30Gy；單次劑量3Gy，全肝最大耐受劑量為18～20Gy[4]。肝臟是典型的"并型"器官，由不同的功能單元以并列方式構成，有著顯著的體積效應，肝臟耐受劑量除了與受照射總劑量、分割劑量和照射時間有關外，還與受照射體積有關。黃華忠等[5]對114例肝硬化child-pugh A級原發性肝癌患者GTV(378.3±308.1)cm3采用8MV X線直線加速器三維適形放療，分割劑量4～6Gy/次(中位4.6Gy/次)，3次/周，腫瘤劑量40～68Gy(中位53Gy)，對出現放射性肝病的劑量體積直方圖做了分析，發現單因素分析GTV、V5、V10、V15、V20、V30、V35、V40與RILD相關，但多因素分析GTV和V20是獨立影響因子(P=0.015和0.003)，V20=48.5%作為耐受劑量，預測RILD準確度0.763、敏感度0.889、特異度0.752。訾瀅潔等[6]對114例肝硬化child-pugh A級原發性肝癌患者大分割3DCRT后放射性肝病發生的劑量因素分析得出了同樣的結論。蔣國梁[7]對109例原發性肝癌患者child-pugh A級93例，child-pugh B級16例做了三維適形放療，分割劑量5Gy/次，隔日1次，腫瘤劑量54Gy(38～68Gy),對出現放射性肝病患者做了統計分析，結果是：肝臟耐受劑量體積為V5<86%，V10<68%，V15<59%，V20<49%，V25<35%，V30<28%，V35<25%和V40<20%，用肝臟耐受量23Gy來推測RILD發生率敏感性0.875，特異性0.706，預測準確率0.72。趙增虎等[1]采用動物實驗對家兔肝臟給予50Gy6MV X線直線加速器照射，5Gy/次，3次/周，結果是肝臟安全受照體積為25%，如不出現嚴重的放射性肝損傷其最大受照體積不超過50%。

2.HBV感染及肝功能分級

據統計在亞州約60%肝癌患者存在HBV感染，同時合并肝硬化、肝功異常[8]。HBV感染并不直接損傷肝細胞，而是通過誘發宿主免疫應答發生旁路免疫效應損傷肝細胞。當肝臟受到放射治療時，受照區域出現肝組織損傷，后續需通過未受照射的肝組織再生增殖實現代償，在HBV感染肝硬化的背景下肝臟再生增殖能力差，影響了代償性增生，接受照射時可誘導HBV活動，加重肝炎及肝硬化病情，降低肝臟再生儲備能力，易誘發RILD，放療期間可口服抗病毒藥物，這有利于減少HBV活動，降低RILD的發生率。目前對HBV感染是否是誘發RILD的獨立因素，文獻報道說法不一。陸籠輝等[9]報道46例原發性肝癌患者HBV-M(+)和HBV-M(-)各23例，分組行伽瑪刀治療，照射處方量50%劑量曲線包括至少90%的GTV，單次周邊劑量3.0～4.5Gy，1次/d，腫瘤總量30～42Gy，結果HBV-M(+)RILD發生率明顯高于HBVM(-)組，P<0.05。馬虹等[8]對5篇HBV感染與放射性肝損害有關文章中416患者做Meta分析，結果HBV感染并非是影響RILD發生的主要因素，而肝功能分級則是影響RILD發生的獨立預后因素，建議：child-pugh A級的患者肝臟平均耐受量23Gy，V30<28%， V40<20%，而child-pugh B級的患者肝臟平均耐受量為6Gy。

3.細胞因子

自肝臟受到射線照射發生炎癥反應導致肝細胞壞死，肝星狀細胞激活，細胞外基質(ECM)大量被分泌并沉積于壞死區，到最終導致肝纖維化形成，在整個過程中有多種細胞因子參與其中并發揮重要作用。其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α),轉化生長因子-β1(TGF-β1)和血小板源生長因子( PDGF)與放射性肝損傷關系最為密切。

3.1 TNF-α 炎癥反應是放射性肝損傷的初始事件，TNF-α是該事件的啟動因子，當肝臟受到照射后肝枯否氏細胞被激活，釋放大量的TNF-α，TNF-α可以趨化包括中性粒細胞在內的炎癥細胞及血小板向受照射區聚集，中央小靜脈血管收縮，肝竇內血流減慢，受照射區內缺血缺氧加重，誘導肝細胞損傷導致肝細胞壞死[3]。TNF-α還具有免疫和促炎活性，能夠活化單核細胞和巨噬細胞，提高其殺傷活性，直接損害肝細胞；也可誘導多種黏附因子的表達和細胞化學趨化素的產生，誘使肝細胞產生自由基，導致肝細胞變性和壞死，肝臟解毒功能下降，更易形成內毒素血癥，促進TNF-α的產生進而加重肝損傷；TNF-α還能促進小血管基底膜纖維蛋白粘連素含量減少，導致血管壁通透性增強，造成繼發性肝內微循環障礙、微血栓形成和缺血性肝細胞壞死[10]；TNF-α能增強肝星狀細胞增殖，促進肝星狀細胞向肌成纖維母細胞轉化，增強TGF-β1刺激ECM的合成，誘導肝星狀細胞的結締組織生長因子mRNA表達，參與早期肝纖維化形成[11]。

3.2 TGF-β1 在放射性肝損傷形成過程中肝星狀細胞激活是肝纖維化發生的中心環節，激活的肝星狀細胞分泌并釋放TGF-β1、PDGF、TNF-α等細胞因子，該細胞因子又直接作用于肝星狀細胞形成正反饋放大效應[12]，TGF-β1與活化的肝星細胞上的TGF-β受體結合，通過Ras/ERK途經和STATS途經發生磷酸化，使肝星狀細胞胞質內的下游信號轉導分子得到激活，形成受體型Smad和輔助型Smad異源復合體并由胞質轉入胞核，刺激和調節相關基因轉錄，產生大量細胞外基質沉積[13]，上調的TGF-β1通過TGF-β/Smad，P13K/Akt等多條信號通路以最大程度介導肝星狀細胞的活化增殖調節膠原纖維的代謝，從而促進放射性肝纖維化進展[14]，TGF-β1在肝纖維化的發展過程起主導作用，通過抑制基質金屬蛋白酶活性，促進金屬蛋白酶組織抑制劑及纖溶酶原激活抑制因子生成，抑制細胞外基質的降解[15]，從而導致肝纖維化的最終形成。

3.3 PDGF 當肝臟受到照射，后在TNF-α作用下炎性細胞及血小板向照射區聚集，聚集的血小板分泌PDGF，肝臟受到照射后肝星狀細胞被激活，活化的肝星狀細胞及受損傷的內皮細胞也分泌表達PDGF，PDGF有PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGF-DD五種結構形式，其中以PDGF-BB作用最強，PDGF與其受體PDGFR結合后啟動多種蛋白及磷酸化的信號轉導通路，從而引起細胞應答反應，進入肝星狀細胞核內，通過調節基因轉錄促進肝星狀細胞有絲分裂，防止肝星狀細胞凋亡，從而引起肝纖維化[16]。PDGF是目前肝星狀細胞的最強的絲裂原，能刺激肝星狀細胞增殖轉化成肌纖維母細胞，該細胞可合成大量細胞外基質并產生膠原，尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原，細胞外基質和膠原沉積于肝細胞間質內，逐漸形成肝纖維化。PDGF還可通過上調組織金屬蛋白抑制劑而達到抑制膠原酶活性，減少細胞外基質降解作用，細胞外基質與PDGF結合又可阻止后者降解，延長PDGF作用時間[17]，加重加快肝纖維化的形成。

4.其他因素

4.1 合并化療 肝臟接受放射治療后肝功能受損，使肝臟清除和降解化療藥物的能力下降，藥物代謝緩慢，增加了藥物對肝臟的化學毒性，同時化療藥物可抑制肝臟放射損傷的修復，加重放射性肝損傷。

4.2 年齡 兒童肝臟處于生長發育期，增殖期細胞較多，對射線更為敏感，肝臟放射耐受性差，受到照射時更易發生RILD。

4.3 手術 手術切除后肝臟正常組織減少，殘余肝組織處于增生代償階段，肝細胞進入分裂周期，對射線的敏感性提高，更容易出現RILD。

因此，造成放射性肝損傷因素是多方面的，在做肝癌放射治療時應綜合分析患者身體狀況，給予合適放療劑量及放療時間，并利用細胞因子間的相互作用采用益氣活血中藥防治放射性肝損傷[18]。

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10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.022

全軍“十二五”醫學科學技術研究課題(No.CWS11J222)

2017-02-24 編輯：韋 怡)