含特定比例均勻隨機刪失生存數(shù)據(jù)的SAS模擬實現(xiàn)*

肖媛媛許傳志趙耐青

含特定比例均勻隨機刪失生存數(shù)據(jù)的SAS模擬實現(xiàn)*

肖媛媛1許傳志1趙耐青2△

刪失（censoring）是生存分析時經(jīng)常會遇到的一個實際問題，為生存數(shù)據(jù)的處理分析帶來了一定困難。針對這一問題，在實際研究中往往需要通過隨機模擬來產(chǎn)生含一定刪失比例的特定生存分布數(shù)據(jù)，供探索性研究或?qū)Ρ刃匝芯渴褂谩Ｎ墨I檢索后發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)外針對刪失生存數(shù)據(jù)的模擬研究數(shù)量較少［1－3］。

按照其發(fā)生是否與研究對象的其他特征有關(guān)，刪失分為隨機刪失（random censoring）和非隨機刪失（non-random censoring）兩類，即非信息刪失（non-informative censoring）和信息刪失（informative censoring）［4］。由于非隨機刪失的影響因素眾多，故其特征難以全面捕捉，因此目前在模擬產(chǎn)生含刪失的生存分析數(shù)據(jù)時，大都假定為完全隨機刪失。

本文針對現(xiàn)有模擬思路和方法中存在的某些問題或疑議，提出一種模擬產(chǎn)生含特定比例均勻隨機刪失生存數(shù)據(jù)的思路，以及實現(xiàn)這一思路的SAS宏程序，為科學(xué)工作者開展生存分析提供便利。

現(xiàn)有方法回顧

模擬產(chǎn)生含隨機刪失的生存數(shù)據(jù)時，步驟一般為：先產(chǎn)生符合特定分布的完整數(shù)據(jù)，再在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生刪失數(shù)據(jù)。

生成完整數(shù)據(jù)時，一般采用的是Bender等2005年提出的模擬方法［5］。該方法的基本思想是，從某一時刻風(fēng)險函數(shù)的一般表達式入手：

得到當(dāng)前時刻仍存活的概率為：

假設(shè)Y是函數(shù)F的自變量，如果生存曲線足夠平滑，可以得知服從在［0，1］區(qū)間上的均勻分布，同樣可得知，1－F（Y）也服從在［0，1］上的均勻分布，即U＝exp［－H0（t）exp（β′X）］服從［0，1］上的均勻分布U［0，1］。

假設(shè)生存時間為T，對前式取反函數(shù)，得到：

基于上述思想，根據(jù)目標生存分布所對應(yīng)的累積風(fēng)險函數(shù)表達式H0和隨機模擬產(chǎn)生的均勻分布U，即可產(chǎn)生目標生存時間。Weibull分布的累積風(fēng)險函數(shù)表達式為：

因此可得到其生存時間T的計算公式為：

在進一步產(chǎn)生含隨機刪失的生存數(shù)據(jù)時，一般的思路為：假設(shè)生存時間T和刪失時間C服從相互獨立的兩個分布S（T）和B（C）。在模擬研究中，S（T）的參數(shù)已經(jīng)設(shè)定，可以順利產(chǎn)生生存時間Ti。再根據(jù)定義的刪失分布類型（即刪失發(fā)生時間的概率分布），如指數(shù)分布或均勻分布，結(jié)合設(shè)定的刪失比例，采用迭代或近似公式計算的方法得到刪失時間分布的參數(shù)，在此基礎(chǔ)上隨機產(chǎn)生刪失時間Ci。最后通過比較生存時間Ti和刪失時間Ci的大小，形成結(jié)構(gòu)為（Ai，Ii）的數(shù)據(jù)形式。其中，A＝min（T，C），I為指示變量，T＜C時等于1，指代事件發(fā)生，T＞C時等于0，指代截尾發(fā)生。

不難看出，通過上述模擬方法，確實可以順利得到隨機刪失的生存數(shù)據(jù)，即刪失的發(fā)生與否與生存時間長短無關(guān)。但其在邏輯架構(gòu)上卻存在不恰當(dāng)之處。其一，我們通過S（T）已經(jīng)得到了“真實”的生存時間T，而按照定義，刪失的發(fā)生時間一定是小于真實生存時間的，即C一定小于T。而按照上述方法，將T和C完全當(dāng)作兩個相互獨立的分布來模擬，則可能出現(xiàn)C＞T的情況。雖然在上述方法中，正好將這種情況定義為事件發(fā)生，但顯然已經(jīng)混淆了真實情況下事件發(fā)生的概念。其二，刪失分布一定是在真實生存時間T確定的基礎(chǔ)上，刪失時間C的概率分布，如某觀察對象真實生存時間為Ti，又已知其發(fā)生了刪失，假設(shè)其刪失分布為均勻分布，則表示Ci在［0，Ti］范圍內(nèi)取任意值的概率相等。因此，上述方法直接在同一時間維度上同時定義真實生存分布和刪失分布，同樣有悖常理。除此之外，在估計刪失分布的參數(shù)時，有學(xué)者提及的“迭代法”缺乏明確、詳細的出處和表述，按照Halabi等提出的公式計算得到的刪失分布參數(shù)，經(jīng)實際驗證卻不能得到預(yù)先設(shè)定的刪失比例［6］。

模擬思路

由于現(xiàn)有模擬方法中存在著如上所述的問題或疑議，我們按照如下思路模擬產(chǎn)生含特定比例均勻隨機刪失的生存數(shù)據(jù)：

步驟一：按照如前所述的步驟生成樣本含量為N的特定分布的完整生存數(shù)據(jù)；

步驟二：根據(jù)預(yù)先設(shè)定的刪失比例P，在其中隨機抽取N×P個觀測，作為“刪失觀測”；

步驟三：每個刪失觀測的真實生存時間為Ti，由于為均勻刪失，因此在［0，Ti］的均勻分布上隨機產(chǎn)生其刪失時間Ci；

步驟四：將刪失觀測的刪失時間Ci與其他未刪失觀測的真實生存時間Tj整合為同一變量，定義為觀察時間，另外增加指示變量I，I＝1表示發(fā)生結(jié)局，I＝0表示刪失。

SAS模擬宏程序

模擬宏程序以理論生存時間滿足Weibull分布為例，讀者可自行拓展至指數(shù)分布和Gompertz分布，也可重新定義研究變量的數(shù)量、類型及參數(shù)，程序中只分析了單一的二項分布自變量factor1～B（1，0．5）。

具體程序如下：

討 論

在當(dāng)前研究中，我們針對現(xiàn)有刪失生存數(shù)據(jù)模擬方法中存在的問題和疑議，提出了一種含特定比例均勻隨機刪失生存數(shù)據(jù)的模擬方法，并給出了實現(xiàn)這一方法的SAS宏程序。經(jīng)反復(fù)驗證，這一宏程序能正確產(chǎn)生設(shè)定特征的刪失生存數(shù)據(jù)。

模擬產(chǎn)生具有不同刪失特征的生存數(shù)據(jù)，對于探索生存分析方法并驗證其價值來說，有著十分重要的意義。在當(dāng)前研究中，我們僅設(shè)定了非常理想化的假設(shè)前提：即刪失的發(fā)生完全隨機，且刪失分布滿足最簡單的均勻分布。需要指出的是，在現(xiàn)實情況下，生存數(shù)據(jù)中刪失的發(fā)生及其分布特征可能千變?nèi)f化。雖然無法對每一種可能都進行模擬，但以下兩個方向卻值得進一步研究：

方向一：同樣在完全隨機刪失的假設(shè)前提下，研究不同刪失分布類型生存數(shù)據(jù)的模擬實現(xiàn)，如指數(shù)分布、對數(shù)分布等。

方向二：在方向一研究的基礎(chǔ)上，進一步打破“完全隨機刪失”這一強假定，探索當(dāng)刪失的發(fā)生和理論生存時間之間存在關(guān)聯(lián)，且滿足不同的關(guān)聯(lián)模式時，含不同刪失比例、不同刪失分布生存數(shù)據(jù)的模擬實現(xiàn)。

［1］高峻，董偉，高爾生，等．多結(jié)局生存分析模型與Cox模型的隨機模擬比較．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2007，20（3）：248-251．

［2］錢俊，張超，陳平雁．模擬研究中隨機數(shù)據(jù)的產(chǎn)生及SAS實現(xiàn)．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2008，21（6）：704-706．

［3］錢俊，劉國慶，周業(yè)明．不同刪失比例下生存數(shù)據(jù)模擬生成的方法．?dāng)?shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2013，26（6）：644-646．

［4］Leung KM，Elashoff RM，Afifi AA．Censoring issues in survival analysis．Annual Review of Public Health，1997，18：83-104．

［5］Bender R，Augustin T，Blettner M．Generating survival times to simulate Cox proportional hazardsmodels．Statistics in Medicine，2005，24（11）：1713-1723．

［6］Halabi S，Singh B．Sample size determ ination for comparing several survival curves w ith unequal allocations．Statistics in Medicine，2004，23（11）：1793-1815．

（責(zé)任編輯：劉 壯）

國家自然科學(xué)基金（81460519）；云南省自然科學(xué)基金（2013FZ064）

1．昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系（650500）

2．復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教研室

△通信作者：趙耐青，E-mail：nqzhao1954＠163．com