妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體陽性狀態對妊娠結局的影響

楊秀萍，舒立波，徐紅波

妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體陽性狀態對妊娠結局的影響

楊秀萍，舒立波，徐紅波

目的探討甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性對妊娠結局的不良影響。方法選取妊娠早期（妊娠13+6周以前）在寧波地區婦幼保健門診初次產檢并建冊的單胎孕婦。排除甲狀腺相關疾病后，檢測促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）。對TSH≥0.1 mIU/L的孕婦再進行隨訪收集妊娠結局情況，并根據TSH和TPOAb的檢測結果進行分組對比分析。結果甲減孕婦TPOAb陽性組發生自然流產、死胎、早產和足月小樣兒不良妊娠結局發生率均顯著高于陰性組（均＜0.05）。甲狀腺功能正常的孕婦中TPOAb陽性組的發生自然流產、死胎、早產和足月小樣兒的不良妊娠結局發生率均顯著高于陰性組（＜0.05）。TPOAb陽性組不良妊娠結局發生率顯著高于陰性組（＜0.05）。結論TPOAb陽性能增加妊娠不良結局風險，提示有必要在孕早期進行TPOAb篩查以利于及早采取措施降低妊娠不良結局的發生。

妊娠期；甲狀腺過氧化物酶抗體；不良妊娠結局

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年10月至2015年6月在寧波地區六個縣市區（海曙區、江東區、江北區、鄞州區、慈溪市及寧海縣）婦幼保健門診進行初次產檢建冊的孕早期（妊娠13+6周以前）孕婦7 842名，均為單胎妊娠，年齡20～40歲，平均年齡（27.6±3.4）歲。所有孕婦在孕前均無甲狀腺疾病的家族史及既往疾病史，觸診無甲狀腺腫大，無服用影響甲狀腺功能的藥物史，無地方性甲狀腺腫大地區久居史，均無自身免疫性疾病病史及免疫調節劑使用史。對所有選擇進入研究的孕婦進行宣教，征得孕婦同意后進行TSH、FT4和TPOAb的檢測，選擇TSH≥0.1 mIU/L的孕婦，同時隨訪至分娩，共7 842例。其中甲狀腺功能減退（甲減，包括亞臨床甲減）孕婦698例（TSH＞2.5mIU/L，甲減組），其中TPOAb陽性162例，陰性536例；甲狀腺功能正常的孕婦7 144例（0.1≤TSH＜2.5 mIU/L，正常組），其中TPOAb陽性737例，陰性6 407例。

1.2 方法

1.2.1 標本采集及檢測方法上午（7：00～10：00）空腹采取靜脈血2 ml于黃色促凝管內，3000 r/min離心3～5 min，分離血清，所有標本均當天進行檢測。使用羅氏公司（型號1602）全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑進行檢測，嚴格按照說明書操作，所有結果均在當天質控良好的前提下發出，質控品選擇羅氏公司提供的高、低值兩個水平質控血清。

1.2.2 3項指標的正常參考值FT4的參考值為：0.58～1.64 ng/dl；TPOAb正常標準依照試劑說明書的范圍（0～34.0 IU/ml）；甲狀腺功能異常診斷標準：根據2011年7月美國甲狀腺學會（ATA）頒布的《妊娠和產后期間甲狀腺疾病診治指南》[1]中提出妊娠早期TSH為0.1～2.5 mIU/L。妊娠期甲狀腺功能減低的診斷為TSH＞2.5 mIU/L，不管FT4指標情況。

1.2.3 治療方法甲減組根據甲狀腺功能減低程度和TSH升高情況決定用藥量，一般口服左甲狀腺素鈉片25～100 g/d，初始每2周復查TSH及FT4，并根據TSH及FT4結果調整左甲狀腺素鈉片用量，待甲狀腺功能正常后，繼續口服左甲狀腺素鈉片，每4～6周復查甲狀腺功能，并根據甲狀腺功能調整用藥量。

1.2.4 孕期監測方法孕期規定期產科檢查，妊娠28周前每4周1次，孕28周起每2周1次，孕36周起每周1次。妊娠過程中詳細記錄孕婦及胎兒各種并發癥及合并癥，并給予相應處理。如有異常情況適當增加產科檢查次數。

1.3 統計方法應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用檢驗；率的比較采用分析。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲減組妊娠結局分析甲減孕婦TPOAb陽性組發生自然流產、死胎、早產和足月小樣兒不良妊娠結局發生率顯著高于陰性組（=3.913、6.055、4.191、6.413，均＜0.05）。見表1。

2.2 甲狀腺功能正常組妊娠結局分析

甲狀腺功能正常的孕婦中TPOAb陽性組的發生自然流產、死胎、早產和足月小樣兒的不良妊娠結局發生率顯著高于陰性組（=5.841、5.612、17.047、5.454均＜0.05）。見表2。

2.3 TPOAb陽性及陰性組妊娠結局分析TPOAb陽性組不良妊娠結局發生率顯著高于陰性組（=11.889、11.839、24.366、7.314，均＜0.05）。見表3。

3 討論

3.1 TPOAb陽性的發生率甲狀腺自身抗體主要包括TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）等，是診斷自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的主要免疫指標。其中TPOAb陽性是診斷橋本甲狀腺炎的重要指標，同時也是診斷Graves病的輔助指標，尤其對于TRAb陰性的患者，高滴度的TPOAb是甲狀腺功能減退癥的危險因素。Abbassi-Ghanavatim等[2]報道妊娠期婦女TPOAb陽性（TPOAb＞50 IU/ml）率為10%，國內研究顯示妊娠前半期TPOAb陽性（TPOAb＞50 IU/ml）率為9.17%[3]。本次調查顯示妊娠早期TPOAb陽性（TPOAb＞34 IU/ml）率為19.47%，稍高于上面2個研究；TPOAb陽性率除與各實驗室應用檢測方法不同以及正常界定值差異有關外，還與種族、性別及年齡構成等因素有關。2012年我國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南中推薦各實驗室要建立自己的正常參考值。

3.2 孕婦TPOAb陽性與流產、死胎TPOAb陽性與流產的關系最早見于1990年Stagnaro-Green研究組的報道，之后許多國內、外學者相繼做了一系列相關研究。Thangaratinam等[4]進行一項薈萃分析，包括19項隊列研究、12項病例對照研究，其中12 126名妊娠婦女甲狀腺自身抗體與流產有關，12 566名妊娠婦女與早產有關，分析發現：甲狀腺自身抗體和妊娠失敗呈正相關隊列研究優勢比（）為3.9，95%：2.48～6.12，＜0.05；病例對照研究為1.8，95%：1.25～2.60，＜0.05。TPOAb陽性導致流產的機制可能有：（1）妊娠期胎兒細胞經胎盤轉移到母體甲狀腺的微嵌合狀態可能導致抗甲狀腺抗體對胎盤反應性增高，出現胎盤功能降低，流產風險增加[5]；（2）抗體直接損害胎盤[6]；（3）盡管甲狀腺功能正常，但TPOAb陽性人群仍有輕微的甲狀腺激素不足，尤其在妊娠時對甲狀腺激素需求增加，這種甲狀腺激素的輕微儲備不足可導致流產。本研究中發現甲狀腺過氧化物酶抗體陽性組中不論甲狀腺功能是否正常，其發生流產及死胎的風險明顯增加，發生率高于陰性組，有明顯差異。

表1 甲減組妊娠結局分析例（%）

表2 甲狀腺功能正常組妊娠結局分析例（%）

表3 TPOAb陽性及陰性組妊娠結局分析例（%）

3.3 孕婦TPOAb陽性與早產、足月小樣兒甲狀腺過氧化物酶的本質是一種糖蛋白，在甲狀腺激素合成中具有氧化、碘化以及耦聯的作用。甲狀腺過氧化物酶抗體與酶本身結合后可使酶的活性降低甚至失活并啟動補體效應，最終破壞甲狀腺腺體細胞導致甲狀腺功能的減退。同時TPOAb陽性可以直接或者間接通過影響胎盤的功能而發生對胎兒的損傷。徐艷紅等[7]通過對妊娠婦女進行甲狀腺自身抗體篩查并跟蹤觀察發現，妊娠期間婦女早產、胎兒發育遲滯等產科并發癥的發生率相比，抗體陽性組的比率明顯高于陰性對照組。本研究中發現甲狀腺過氧化物酶抗體陽性組中不論甲狀腺功能是否正常，陽性組發生流早及足月小樣兒的風險明顯增加，發生率遠遠均高于陰性組（均＜0.05）。

本研究結果顯示，在甲狀腺功能正常的妊娠婦女中，如果檢測出甲狀腺甲狀腺過氧化物酶抗體陽性，其最終發生不良妊娠結局如自然流產、死胎、早產和足月小樣兒發生率明顯增加；因此，有必要在孕早期進行篩查檢測，早期診斷并及時孕期給予相應的干預[8]。通過及時干預措施可有效降低甲狀腺自身免疫異常孕婦妊娠不良結局的發生概率。

[1] Stagnaro-green A, Abalovich M, AlexanderE, et al. Guidelines of the AmericanThyroid Association for the diagnosis andmanagement of thyroid disease duringpregnancyandpostpartum[J].Thyoid,2011,21（10）: 1081-1125.

[2] Abbassi-Ghanavatim A, Casey BM,Spong CY, et a1.Pregnancy outcome inwomen with thyTiod peroxidase antibodies[J].Obstet Gynecol,2010,116(2 Pt 1):381-386.

[3] 陳彥彥,滕衛平,單忠艷,等.妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學調查[J].中華內分泌代謝雜志,2008,24(6):297-300.

[4] Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et a1.Association between thyroid autoantibodiesand miscarriage and preterm birth:meta analysis of evidence[J].BMJ,201l,342:d2616.

[5] Poppe K, Velkeniers B, Glinoert D. Thyroiddisease and female reproduction[J].Clin Endocrinol(Oxf),2007,66(3):309-321.

[6] Matalon ST, Blank M, Levy Y, et a1. Thepathogenic role of anti-thyroglobulin antibodyon pregnancy: evidence from an activeimmunization model in mice[J].HumReprod,2003,18(5):1094-1099.

[7]徐艷紅,吳藝捷,羅越,等.孕婦血清甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對妊娠結局的影響[J].中華內分泌代謝雜志,2012,28(5): 377-381.

[8]李建華.甲狀腺功能檢測在重工業區婦女妊娠期的應用[J].中華全科醫學,2013, 11(11):1779-1780.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.031

R714.256

A

1671-0800(2016)12-1603-02近年，妊娠合并甲狀腺疾病成為國內臨床研究的熱點，妊娠期甲狀腺功能異常特別是甲狀腺功能減退癥對妊娠婦女和胎兒均可造成危害。越來越多的研究顯示，妊娠期甲狀腺自身抗體陽性也與妊娠不良結局及其后代發育不良有關。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）因其靈敏性和準確性高成為妊娠期甲狀腺自身抗體篩選的主要指標。鑒于此，寧波的6個縣市區全面開展早孕建冊時進行促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和TPOAb的檢測，并追蹤隨訪至分娩，現在進行總結分析。

2016-06-12

（本文編輯：姜曉慶）

315012寧波，寧波市婦女兒童醫院

舒立波，Email：nbshulibo@163.com