缺血性卒中病因分型發展

張豪杰，李子孝，郭恩慧，蘇永強，王伊龍，王擁軍，王春雪

卒中已成為我國居民死亡的第一位原因，其中70%以上為缺血性卒中。正確鑒別出缺血性卒中的病因是制定治療策略及評估預后的重要內容。隨著對缺血性卒中病理生理機制認識的不斷深入及檢查技術的發展，其病因分型系統也逐步發展[1]。

1 早期分類系統

在20世紀70年代，Caplan教授等嘗試對卒中進行基于電腦計算的病因分型，但他發現臨床可用于完成分型的信息很少，應有計劃地去收集信息，因此開始了哈弗卒中登記[2]。

哈弗卒中登記病因診斷主要是根據患者的臨床表現，僅有少數是利用計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及尸檢做出診斷的。需說明的是，它把腦栓塞定義為血管遠端被其他地方產生的栓子堵塞，診斷依據主要強調最可能接受栓子的相關血管，產生栓子的地方包括心臟、主動脈、動脈內及其他不明原因，這就意味著把動脈-動脈栓塞與心源性栓塞并入一類[3]。盡管它有很多局限性，如信度和效度較低，但它是第一個發表的前瞻性疾病登記研究和分型系統。

2 經典急性卒中治療低分子肝素試驗分型

1993年發表的急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型是為評估卒中類型對抗凝藥物治療試驗而設計的[4]，目前應用廣泛。

TOAST分型是依據臨床特征及更多的相關檢查判斷病因，分5大類病因：大動脈粥樣硬化性、心源性、小動脈閉塞性、其他類型及病因不明性。與哈弗卒中登記不同，它把動脈-動脈栓塞與心源性栓塞分為不同的病因，而且把動脈-動脈栓塞與顱內動脈粥樣硬化性閉塞并為一類病因，即動脈粥樣硬化性，其原因主要是基于兩者的危險因素、臨床特征、診斷性檢查結果、治療方法、短期與長期預后基本相似[5]。在心源性栓塞中，它又分為高危和中危兩組，前者包括心房顫動、人工瓣膜置換、心房黏液瘤、病竇綜合征等，后者包括二尖瓣脫垂、房間隔瘤、卵圓孔未閉、心房撲動等。

與此前的分類系統相比，TOAST分型應用了更多的客觀指標來判斷病因類型，是一種更加完善的分類系統，被公認為是一種簡單、邏輯性強、實用的系統，而且此后20多年被廣泛應用。TOAST分型也有一定的局限性：①小動脈閉塞定義為存在傳統的腔隙性梗死綜合征且梗死灶直徑小于1.5 cm，但之后的研究顯示腔隙性梗死也有可能與大動脈粥樣硬化有關；②TOAST研究中病因不明分型占了約40%，其中包括多種病因并存或未完善相關檢查；③有些分型的確定僅依靠使用者的主觀意見及解釋。另外，盡管原始論文中闡明TOAST分型有很高的內部一致性，但后續的幾個研究驗證它僅中度可靠性[6]。

3 病因分類系統

病因分類系統（causative classification system，CCS）[7]的前身是TOAST阻止卒中研究（STOP Stroke Study-TOAST，SSS-TOAST）分型系統[8]，此分型的目的主要是為克服TOAST分型中為保證病因分類的準確性而增加不明原因分類比例的缺陷。

CCS分型同時具有成因分型與表型分型的特點[1]，5個病因與TOAST基本相似，但是，診斷標準有所不同。CCS分型中，大動脈粥樣硬化性定義為相應大動脈閉塞或狹窄，狹窄又分為≥50%狹窄及＜50%狹窄伴有潰瘍或血栓，不再強調皮層梗死，提出了分水嶺區梗死和多發微小梗死灶；把小血管閉塞的梗死灶直徑定義為小于2.0 cm，同時保留了腔隙性梗死綜合征的概念；CCS分型根據證據的強弱程度，把每個病因分為確定、很可能、可能3個級別，同時把原來不明原因性卒中分為不明原因隱源性栓塞、其他隱源性卒中、未完全評估、不能分類幾種亞型。

目前已有多個研究驗證CCS分型有很好的信度，但是，此分類系統同樣存在局限性：①依靠的診斷證據來自不同的研究；②需要依靠腦血管影像學檢查的普及性；③把主動脈弓動脈粥樣硬化歸入心源性卒中范疇，這與其他分類系統相左[9]。

4 韓國改良TOAST分型

2007年韓國學者制定了一個基于TOAST的新的分型系統[10]。此系統病因分型仍與TOAST類似，它的主要特點有：①納入是否存在全身性動脈粥樣硬化證據，包括主動脈弓、冠狀動脈及周圍血管病等；②引入穿支動脈梗死概念，擯棄腔隙性腦梗死概念，不強調梗死的部位及面積，但也同時說明穿支動脈病變的梗死直徑往往小于2 cm。

5 動脈粥樣硬化、小血管病、心源性和其他原因分型

2009年發布的動脈粥樣硬化、小血管病、心源性和其他原因（atherothrombosis，small vessel disease，cardiac causes，and other uncommon causes，ASCO）分型[11]，是一種基于表型的分型系統，即每位患者都按A-S-C-O分類，A代表動脈粥樣硬化，S代表小血管病，C代表心源性，O代表其他原因；其中每個表型又分為1、2、3級：1為明確病因，2為不能確定此種病因，3為不太可能有此種病因；當完全不考慮此種病因時，級別為0；當沒有此種病因類型的相關檢查時，級別為9；根據病因診斷證據級別來判定每種表型的分級。

與其他分類系統相比，ASCO分型最大程度地利用了各種診斷信息，可以用于多種研究目的，如流行病學研究、表型遺傳學研究、臨床研究等，也有研究驗證它有很好的一致性。但是，根據排列組合此類分型系統可分出625個亞型，當存在多個表型同時為1分類級別時，可能會為臨床采取治療措施帶來一定的困惑。

6 中國缺血性卒中分型

2011年高山等專家將病因和發病機制相結合，發布了中國缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassi fi cation，CISS）[12]。

CISS分型診斷主要分為2步：第一步是基于TOAST仍把病因分為5類，但不同的是大動脈粥樣硬化不僅包括顱內外動脈粥樣硬化，還包括主動脈弓粥樣硬化，并且把小動脈閉塞改為穿支動脈病，穿支動脈病特點為與臨床癥狀相關的穿支動脈閉塞形成孤立性缺血灶，而不考慮梗死面積。第二步是把大動脈粥樣硬化分為4種發病機制，分別是載體動脈斑塊堵塞穿支、動脈到動脈栓塞、低灌注/栓子清除障礙、混合型。

CISS分型對大動脈粥樣硬化的病因診斷仍認為動脈狹窄很重要，但更重視斑塊的易損性，把主動脈弓粥樣硬化歸入大動脈粥樣硬化，并且用穿支動脈病取代小血管閉塞，淡化腔隙性梗死的概念，不強調梗死灶的面積，這是對缺血性卒中病因及病理生理認識上的深入。雖然它是一個全新的分類系統，更準確地反映了缺血性卒中的病因機制[1]。目前CISS分型仍處在理論階段，其信度及效度研究較少。

7 缺血性卒中分型系統亞型分型

2014年，有學者又推出了一種新的缺血性卒中病因分型—缺血性卒中分型系統亞型（subtypes of ischaemic stroke classi fi cation system，SPARKLE）分型[13]。此分型仍主要包括5類病因：大動脈性、心源性栓塞、小血管病、其他罕見或不常見病因、病因不能確定。之前的缺血性卒中病因分型系統對大動脈硬化的診斷是建立在是否合并頸動脈狹窄基礎上的，但是，與頸動脈狹窄相比，頸動脈斑塊負荷是一個更強的心血管損害危險因素[14]，并且其對于卒中、死亡及心肌梗死的預測價值高于頸動脈狹窄[15]，所以SPARKLE分型將頸動脈斑塊總面積（total plaque area，TPA）作為診斷大動脈粥樣硬化的一個標準（TPA≥1.19 cm2）。另外，鑒于預防的最大受益人群是還沒有患嚴重卒中患者，SPARKLE分型中缺血性卒中分型系統也適用于短暫性腦缺血發作。

SPARKLE分型內部一致性驗證顯示有好的信度及效度，kappa值0.76，但是目前尚無外部多中心對它進行信度驗證研究。

綜上所述，缺血性卒中的病因分型系統是一個動態變化過程，是隨著技術的進步及對疾病的認識不斷深入完善更新的過程，所以，相信將來會有更加準確、信度及效度均高的分型系統出現，能夠滿足多中心進行臨床及基礎研究需要。

1 Chen PH，Gao S，Wang YJ，et al. Classifying ischemic stroke，from TOAST to CISS[J]. CNS Neurosci Ther，2012，18：452-456.

2 Caplan LR. Stroke classi fi cation：a personal view[J].Stroke，2011，42：S3-6.

3 Mohr JP，Caplan LR，Melski JW，et al. The Harvard Cooperative Stroke Registry：a prospective registry[J].Neurology，1978，28：754-762.

4 Adams HP，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al. Classi fi cation of subtype of acute ischemic stroke. De fi nitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke，1993，24：35-41.

5 Sacco RL，Ellenberg JH，Mohr JP，et al. Infarcts of undetermined cause：the NINCDS Stroke Data Bank[J]. Annals of neurology，1989，25：382-390.

6 Meschia JF，Barrett KM，Chukwudelunzu F，et al.Interobserver agreement in the trial of org 10 172 in acute stroke treatment classi fi cation of stroke based on retrospective medical record review[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2006，15：266-272.

7 Ay H，Benner T，Arsava EM，et al. A computerized algorithm for etiologic classi fi cation of ischemic stroke：the Causative Classi fi cation of Stroke System[J]. Stroke，2007，38：2979-2984.

8 Ay H，Furie KL，Singhal A，et al. An evidence-based causative classi fi cation system for acute ischemic stroke[J]. Ann Neurol，2005，58：688-697.

9 Saver JL. Optimizing an evidence-based causative classi fi cation system for ischemic stroke[J]. Ann Neurol，2006，59：434；author reply -5.

10 Han SW，Kim SH，Lee JY，et al. A new subtype classi fi cation of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism[J]. Eur Neurol，2007，57：96-102.

11 Amarenco P，Bogousslavsky J，Caplan LR，et al.Classi fi cation of stroke subtypes[J]. Cerebrovasc Dis，2009，27：493-501.

12 Gao S，Wang YJ，Xu AD，et al. Chinese ischemic stroke subclassi fi cation[J]. Front Neurol，2011，2：6.

13 Bogiatzi C，Wannarong T，McLeod AI，et al.SPARKLE (Subtypes of Ischaemic Stroke Classi fi cation System)，incorporating measurement of carotid plaque burden：a new validated tool for the classi fi cation of ischemic stroke subtypes[J]. Neuroepidemiology，2014，42：243-251.

14 Spence JD，Eliasziw M，DiCicco M，et al. Carotid plaque area：a tool for targeting and evaluating vascular preventive therapy[J]. Stroke，2002，33：2916-2922.

15 Iemolo F，Martiniuk A，Steinman DA，et al. Sex differences in carotid plaque and stenosis[J]. Stroke，2004，35:477-481.

【點睛】從最初的僅依靠有限檢查進行的初步分型系統，到按照病因進行分型，缺血性卒中的分型系統隨著診療理念和診斷技術的進步也在一直發展和完善中。