非致殘性缺血性腦血管事件的預后評估

郭藝楠，裴璐璐，司盼，許予明，宋波

非致殘性缺血性腦血管事件（n o ndisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）指發病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件。在我國NICE擁有龐大的人群基礎，2012年開展的中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stroke RegistryⅡ，CNSRⅡ）結果顯示，與2007年相比，短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）和輕型卒中（minor stroke，MS）占缺血性卒中（ischemic stroke，IS）人群比例呈上升趨勢（51.23%vs44.07%）[1]。因此對NICE患者進行早期危險分層及卒中復發風險評估對減輕我國NICE疾病負擔尤為重要。目前評價缺血性腦血管病預后的評分模型多針對IS或TIA人群，尚無針對NICE人群的預后評分模型，因此本文將對近年涉及NICE人群的預后模型進行綜述，以期為后續研究提供依據，并為現階段NICE患者臨床治療和預后評價提供指導。

1 基于危險因素的預測模型

1.1 ESRS與SPI-Ⅱ評分 Essen卒中風險評分（Essen Stroke Risk Score，ESRS）來自氯吡格雷與阿司匹林相比用于缺血事件高危患者試驗（Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）[2]，最早用于預測缺血性卒中、心肌梗死、動脈粥樣硬化性周圍動脈疾病患者長期卒中和復合心血管事件的發生。2008年WEIMAR等[3]前瞻性地納入85家卒中單元的852例急性缺血性卒中/TIA患者，平均隨訪17.5個月，結果發現ESRS≥3分患者再發卒中或心血管死亡的風險顯著高于ESRS＜3分的患者[9.7%vs5.1%；比值比（odds ratio，OR）2.00，95%可信區間（confidence interval，CI）1.08～3.70]。2000年，KERNAN等[4]在卒中預測工具-Ⅰ（Stroke Prognostic Instrument-Ⅰ，SPI-Ⅰ）評分基礎上提出了SPI-Ⅱ評分，研究發現，低危（0～3分）、中危（4～7分）及高危（8～15分）患者2年卒中復發和死亡風險分別為10%、19%及31%。2011年MENG等[5]利用CNSR數據納入11 384例發病14 d內的急性缺血性卒中或TIA患者，研究發現，ESRS和SPI-Ⅱ評分對1年卒中復發有一定預測價值[曲線下面積（area under the cure，AUC）0.59]，該評分適用于中國人群。

1.2 ABCD2模型 ABCD2模型是經典的NICE后風險評估模型[6]，被多個國家推薦應用于TIA患者初步危險分層[7-8]，但隨著影像學技術的發展，ABCD2模型的預測價值受到限制。2015年一篇納入29項研究共計13 766例發病7 d內TIA患者的Meta分析顯示[9]，該模型對于ABCD2≥4分的患者7 d內卒中復發預測的敏感度尚可（86.7%，95%CI81.4～90.7），但特異度較低（35.4%，95%CI33.3～37.6）。且在ABCD2＜4分的低危患者中仍有20%的患者合并頸動脈狹窄或心房顫動，該模型并不能將此類高危人群加以辨別。

基于危險因素的評分模型簡單易于操作，可快速對患者進行危險分層和風險評估，但其未涉及病因學及影像學指標，獲取信息較為單一，預測價值不高。

2 基于病因學的預測模型

2.1 90天復發風險評估（recurrence risk estimator at 90 days，RRE-90） RRE-90模型最初是用于急性卒中后90 d復發風險評估的網絡評分[10]，2011年一項回顧性研究將該模型應用于彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）高信號的TIA患者[11]，發現RRE＞2分的患者7 d卒中復發風險顯著高于RRE≤2分的患者（18%vs1%，P＜0.01），與ABCD2模型相比，預測價值有所提高（AUC 0.85vs0.57，P＜0.001）。

2.2 ABCDE+模型 2012年，ENGELTER等[12]前瞻性對248例TIA患者影像學進行分析，發現DWI高信號、國際類肝素藥物治療急性缺血性卒中試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中大動脈粥樣硬化型均是TIA后90 d卒中復發的重要危險因素（61%vs35%，P=0.01；46%vs14%，P＜0.001）。該模型對TIA患者90 d卒中復發預測價值高于ABCD2模型（AUC 0.67vs0.48，P=0.04），但該研究為單中心小樣本研究，尚未得到有效的驗證。

相對于單純的基于危險因素的評估模型，基于病因學的評估模型預測價值有所提高，但操作較為復雜，且預測價值一般，目前仍需大樣本的研究來探索預測價值更高的基于病因學的模型。

3 基于影像學的評估模型

3.1 ABCD3-I模型及其改良 2010年MERWICK等[13]首先提出ABCD3-I評分模型，該模型對TIA患者90 d預后評估高于ABCD2模型（0.60vs0.71，P=0.007）。2016年一項納入全球16家多中心共計2176例7 d內TIA患者的匯總分析再次證實[14]，ABCD3-I模型對于TIA后7 d內卒中發生預測價值遠高于ABCD2模型（AUC 0.84vs0.74），因此對TIA患者進行緊急頭顱磁共振及血管影像檢查是十分必要的。

顱內動脈狹窄的流行病學在亞洲人群和歐美人群中存在顯著差異[15]。一項來自日本福岡數據庫的前瞻性研究納入693例發病7 d內的TIA患者[16]，將顱內動脈狹窄加入ABCD3-I模型，提出ABCD3-I（d，c/i）模型。該模型對TIA后短期卒中風險預測價值高于ABCD2模型（7 d AUC 0.67vs0.54，P=0.003；90 d AUC 0.63vs0.57，P=0.12），但遠期預測價值有限（3年AUC 0.61vs0.57，P=0.13）。

由于回憶偏倚及研究背景的不同，雙重TIA的預測價值備受爭議。一項基于南京卒中登記的研究前瞻性納入658例發病3 d內完成頭顱磁共振成像的TIA患者[17]，發現在組織學上反映TIA波動的雙重DWI（不同時期/不同循環的DWI高信號）預測價值高于基于病史的雙重TIA。該研究創新性地將雙重DWI替代雙重TIA，形成New ABCD3-I評分，與ABCD3-I模型相比，提高了TIA后90 d內卒中風險的預測價值（AUC 0.759vs0.729；P=0.035），但尚需進一步驗證。

3.2 腦小血管病影像對NICE的預測價值 腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarct，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，EPVS）是重要的腦小血管病變（smallvessel disease，SVD）的影像評價指標，同樣也是影響NICE后卒中復發及認知障礙的重要因素[18]。

2015年，一項來自韓國的納入50 0例發病24 h內TIA患者的多中心研究發現，CMBs是TIA后90 d發生卒中的獨立危險因素[風險比（hazard ratio，HR）3.66，95%CI1.47～9.09][19]。隨后2016年一項納入15家多中心共計5068例卒中和TIA患者的薈萃分析再次證實CMBs可增加IS/TIA后卒中復發風險[相對危險度（relative risk，RR）1.8，95%CI1.4～2.5]，且隨著CMBs數目的增多，復發風險逐漸上升（RR1 CMB=1.8，RR2～4 CMBs=2.4，RR≥5 CMBs=2.7）[20]。NICE后認知障礙同樣是影響NICE患者預后的危險因素，2017年來自牛津血管病研究團隊對400例小卒中[美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）≤3]和TIA患者NICE后認知水平進行研究，發現早期WMH體積與蒙特利爾認知評分（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）成負相關（R=-0.183，P＜0.001），WMH可作為評價NICE患者認知功能評價的影像標記物。

2017年來自牛津和香港大學的血管研究團隊將包括上述4種影像標記物的總腦小血管病評分（total SVD score）用于NICE患者卒中復發評估[21]。該研究分別納入了來自牛津和香港1028例IS/TIA患者和974例IS患者，結果顯示隨著總SVD評分的升高缺血性卒中復發風險明顯升高（HR1.32，95%CI1.16～1.51，P＜0.0001），總SVD評分可以更加全面地評價腦小血管病變對NICE預后的影響。

3.3 其他影像學標記物的最新進展 大動脈狹窄、DWI高信號、多發梗死等影像學標記物對NICE患者預后評估有重要意義。2016年一項納入5237例NICE患者的多中心研究發現ABCD3-I模型中年齡、高血壓、糖尿病與NICE患者90 d卒中復發無關，而模型中的臨床癥狀、DWI高信號、頸動脈狹窄3項最高可增加18.5%的卒中復發風險[22]。來自哥倫比亞大學和杜蘭大學的一項納入1258例NICE患者的多中心回顧性隊列研究表明，大血管狹窄是NICE患者短期卒中復發的危險因素（OR6.69，95%CI3.10～14.50；OR8.13，95%CI3.86～17.12），而不伴有大血管狹窄及急性梗死灶時短期卒中復發風險僅降低2%[23]。來自全球21個國家、61個中心的TIA登記工程（the TIA registry.org project）納入了4789例發病7 d內的NICE，發現和單發梗死灶相比，伴有多發梗死灶的患者1年卒中風險更高（HR2.07，95%CI1.43～3.00，P＜0.001）[24]。一項基于CHANCE納入1089例NICE患者的研究顯示，多發梗死灶患者90 d卒中復發風險升高（HR6.15，95%CI2.25～16.81，P＜0.001），當多發梗死灶合并顱內動脈狹窄時風險可提高13倍（HR13.14，95%CI2.96～58.36，P＜0.001）[25]。

基于影像學的評估模型更加客觀且預測價值高，未來對NICE的風險評估不僅要依靠評分量表，更重要的是影像學標記物的應用。

NICE患者是卒中防控的關鍵人群，目前基于IS或TIA人群的預后評估模型僅能對NICE人群中的部分患者進行評估，且預測價值有限，尚需大量臨床實驗研究，以發現預測價值更高的針對NICE患者的預后模型。

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