非癡呆性血管性認知障礙的研究進展

陳紅霞，郭姍姍，武一平，宋彥麗，林杰

近年來，隨著我國人口老齡化進程不斷加快，血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）發生率呈顯著上升趨勢。血管性癡呆（vascular dementia，VD）已成為繼阿爾茨海默病之后第二大常見癡呆，應引起醫護人員關注。非癡呆性血管性認知障礙（vascular cognitive impairment-no dementia，VCIND）作為VCI分類診斷中的程度診斷，目前尚無統一的定義及診斷標準，給臨床研究、診斷及治療帶來困難。雖然目前已經圍繞VCIND開展了一些研究，但是關于VCIND的概念、診斷標準、病程、危險因素、神經心理學特征和治療等方面仍存在一些爭議，尚需深入研究，以便更好為臨床服務。現從以下方面對VCIND進行概述，將VCI攻關前移，為臨床防治提供指導意義。

1 VCIND的概念

為了識別處于VCI最早階段和那些有高風險發展為血管性癡呆的個體，VCIND這一概念被提出[1]。VCIND被認為是血管性癡呆早期階段，一些患者可能會發生認知障礙的進一步損害甚至發展為癡呆，而另一些患者認知障礙可能會改善甚至恢復正常認知狀態[2]。雖然近幾十年VCI的臨床定義有了很大發展，但是直到今天仍不確切。有研究將VCIND定義為臨床癡呆評定量表評分為0.5分的腦血管病患者[3]。然而，為了更好地評價在不同人群中VCIND的發生率及發展為癡呆的風險，迫切需要建立一個統一共識的定義及標準。

2 VCIND的流行病學

目前絕大多數調查研究針對血管性癡呆及老年性癡呆患者，而對VCIND的調查研究相對較少。TANG等[4]對香港大學附屬醫院328例急性腦梗死患者進行3個月隨訪，發現180例患有VCIND。意大利一項關于VCIND的研究結果顯示VCIND的發生率為9.6%，其發展為癡呆的風險為認知功能正常人群概率的3倍[5]。一項針對497例社區65歲以上人群的調查研究發現，這個人群中VCIND患病率為8.5%，且卒中3個月后VCIND的發生率為26.9%[6]。另外，中國一項以北京上海2個社區599例卒中患者為基礎的橫斷面研究發現，這一人群的卒中后認知障礙非癡呆患者達48.91%，而血管性癡呆患者達32.05%[7]。這些研究均說明VCIND的高發病率特點，因此應該早期發現VCIND，并進行有效預防及治療，最大程度降低癡呆的發病率。

3 VCIND的診斷標準

國家衛生和計劃生育委員會卒中防治工程委員會發布了《2016中國血管性認知障礙診療指導規范》[8]，其中提出VCIND作為VCI分類診斷中的程度診斷，即：①日常能力基本正常；②復雜的工具性日常能力可以有輕微損害；③不符合癡呆診斷標準。HARRISON等[9]對30篇關于VCIND的隊列研究進行系統評價，指出很可能的VCIND（probable or possible VCIND），即：①不符合癡呆的診斷標準；②至少有一個認知領域的認知障礙；③存在血管性危險因素；④日常生活能力正常。至今為止，VCIND的診斷標準仍未統一，造成臨床研究的結論真實性有待進一步考量。

4 VCIND的影響因素

4.1 腦血管病相關危險因素 LU等[10]研究發現，血管性的危險因素加重年輕缺血性卒中患者的認知功能損害，尤其是有高血壓、高脂血癥、長期吸煙史和高同型半胱氨酸血癥的患者。中年時期暴露于血管性危險因素可能加重老年時期的認知功能損害[11]。一項以探討急性缺血性卒中患者頸動脈狹窄與認知障礙之間的潛在關聯的橫斷面研究[12]，在校正了年齡、性別、教育程度、婚姻、飲酒、吸煙、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動、心肌梗死和美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分后發現，頸動脈高度狹窄患者患認知障礙的可能性是無頸動脈狹窄患者的1.49倍，而且其認知障礙與右頸動脈高度狹窄更相關。

4.1.1 腦血管疾病 龍翠英等[13]經多因素相關性分析發現，額葉、顳葉、丘腦梗死及梗死病灶數量是導致VCIND的主要因素。一項關于腦微出血與卒中后VCIND患者轉歸相關性的研究發現，經多因素分析顯示，腦微出血是卒中后VCIND轉歸的獨立預測因子，其比值比為4.3，經單因素分析，認知功能恢復正常的卒中患者大多較年輕，無高血壓、腦微出血及腦白質疏松[14]。ZHANG等[15]研究發現患有腦白質疏松癥的患者，其認知功能水平與腦白質疏松水平及血管狹窄程度呈正相關，具有統計學意義。一項對日本農村老年人的研究顯示隱性腦缺血性病變易造成VCIND[16]。WANG等[17]研究發現前循環短暫性腦缺血發作患者的腦計算機斷層掃描灌注成像結果有助于早期預測VCI的發生，與非認知障礙患者相比，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通過時間（mean transit time，MTT）和達峰時間（time to peak，TTP）均顯著下降，腦血容量（cerebral blood volume，CBV）無差異，而MTT與蒙特利爾認知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分呈顯著負相關。

4.1.2 高血壓 世界上1/3的成年人和2/3年齡超過65歲的老年人患有高血壓[18]。目前關于高血壓與認知障礙關系的研究諸多，但是相關性仍不確定。一項大型縱向研究發現中年時期高血壓與20年后認知功能下降關系密切[19]。SHANG等[20]對西安偏遠農村地區的1799例年齡40～85歲的研究對象進行血壓監測及簡易智能精神狀態檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分，通過Logistics回歸分析提示血壓升高與中年時期的認知障礙呈正相關，但隨著年齡的增長，這一陽性關聯也隨之下降，研究結果表明不同年齡組的具體血壓管理策略對于維持認知功能至關重要。目前關于血壓變異性與認知障礙的研究少見，MCDONALD等[21]對353例年齡超過65歲的社區老人進行5年隨訪發現，日間收縮壓變異性與MMSE評分及劍橋認知測試評分下降獨立相關，增加的血壓變異性與老年人認知障礙有關。亦有研究報道，在腦血管病高危的老年患者中，增加的血壓變異性是認知功能下降的獨立危險因素[22]。另有研究顯示，高血壓病程與老年認知功能惡化有重要相關性[23]。

4.1.3 血漿同型半胱氨酸 CHENG等[24]對104例高同型半胱氨酸血癥患者進行分組，一組給予葉酸、維生素B6和B12干預治療，另一組給予安慰劑，結果表明給予干預治療的中年和老年高同型半胱氨酸血癥患者均能改善其認知功能。馬洪穎等[25]在VCIND的影響因素研究中發現與認知功能正常者相比，VCIND患者血漿同型半胱氨酸水平顯著升高，并且是VCIND的獨立危險因素。WANG等[26]發現在腦小血管病患者中血漿同型半胱氨酸及尿酸水平與輕度VCI呈正相關，可能是輕度VCI的預測因素，研究結果顯示其與MoCA總分、執行功能、語言能力、延遲回憶、視空間能力等呈負相關，但是補充葉酸及維生素B12等降低同型半胱氨酸的治療方法是否能夠阻止腦小血管病患者輕度VCI的發生仍需進一步研究。LUO等[27]對129例患有輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的新疆維吾爾族人進行同型半胱氨酸代謝酶的基因多態性研究發現，其與MCI的發生有關，MS基因的A2756G多態性是MCI發生的獨立危險因素，仍需大樣本數據的研究證實該結論。

4.1.4 糖尿病 高薇薇等[28]研究表明，經多因素Logistic回歸分析顯示糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、腦白質疏松是VCIND發生的危險因素。一項多中心隊列研究顯示，糖尿病和抑郁癥與卒中后認知功能減退相關，尤其是執行功能[29]。與血糖正常的人相比，無論是1型還是2型糖尿病患者認知減退的風險都大幅度增加，而且患癡呆風險會增加2倍，其病因是多因素的，廣泛受關注的機制是腦灌注降低。糖尿病導致內皮功能受損及增加患VCI的風險，但是其確切機制仍不明確，有研究發現toll樣受體刺激釋放的促炎細胞因子和趨化因子導致血管損傷可能是糖尿病患者血管損傷及其認知障礙的發病機理[30]。一項以高脂飲食所致糖尿病的大鼠為研究對象的實驗指出，患有VCI的糖尿病大鼠存在神經元缺失、神經膠質細胞激活及全腦血流減少，高脂飲食可加快VCI的病理進程[31]。

4.1.5 心房顫動 一項以社區人群為基礎的大型研究顯示，有心房顫動的患者認知功能下降很快，其與VCI及阿爾茨海默病相關性認知障礙的發生率均較非心房顫動患者高，控制心血管代謝危險因素是心房顫動患者預防不良認知結果的潛在目標[32]。一項以探討腦梗死后VCI危險因素的研究表明，經單因素分析，年齡、糖化血紅蛋白、心房顫動、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、超敏C反應蛋白、吸煙以及飲酒與VCI的發生呈正相關，且經多元Logistic回歸分析，年齡、糖化血紅蛋白、高血壓、高同型半胱氨酸血癥及超敏C反應蛋白與VCI呈獨立相關[33]。TIWARI等[34]研究發現在無卒中的心房顫動患者中，心房顫動與認知能力下降獨立相關。

4.2 睡眠障礙 睡眠是機體整合、復原和鞏固記憶的重要過程，是維持機體功能不可缺少的重要部分。睡眠障礙是VCI患者常見的不適主訴，老年人主觀睡眠障礙可能預示著認知損害。一項發表在神經病學雜志上的關于睡眠障礙與認知功能下降的研究發現，頻繁打鼾者在執行功能及處理問題速度方面更差，但在情景記憶及語言方面沒有差異性，那些存在嚴重白天嗜睡的患者，執行功能嚴重受損，但其他認知方面未發生改變[35]。JIANG等[36]研究發現，在VCIND患者中，睡眠效率與MoCA評分之間存在顯著正相關（r=0.632；P＜0.001），匹茲堡睡眠質量指數、睡眠潛伏期和覺醒指數與MoCA評分顯著負相關（r=-0.787，-0.740，-0.772；P＜0.001），這項研究結果表明VCIND患者有不同的異常睡眠特征，包括睡眠效率低，睡眠潛伏期延長，不寧腿和片段睡眠。VCIND異常睡眠可能與認知障礙有關。VCI與睡眠障礙的相關性正受到重視，睡眠障礙與VCIND孰因孰果，兩者之間是合病或并病尚不明確，缺乏進一步的相關研究。

4.3 甲狀腺激素 甲狀腺激素在人類大腦功能中起重要作用[37]。其促進中樞神經系統干細胞分化及神經膠質細胞形成，對促進及維持學習、記憶等高級認知活動極為重要[38]。一項動物實驗發現，大鼠腦梗死后出現認知功能障礙與低游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）相關，而缺血早期給予甲狀腺激素干預，對于大鼠的短時記憶減退有預防和改善作用[39]。馬洪穎等[25]的研究也發現，VCIND患者促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平呈下降趨勢，FT3低于認知功能正常者，多因素分析結果顯示FT3是VCIND的保護因素。

4.4 文化程度 卒中后的VCI在不同個體之間存在很大差異，即使在相同的腦損傷情況下也是如此，教育水平是解釋這些差異的一個潛在的保護性因素，但它對VCI的影響是不確定的。一項以探討急性缺血性卒中患者認知功能障礙的影響因素的橫斷面研究顯示，經多因素Logistic回歸分析，高脂血癥、女性、NIHSS評分高、居住于農村及高齡是急性缺血性卒中患者認知功能障礙的危險因素，高教育水平和經常運動是其保護因素[40]。KESSELS等[41]對青年卒中后正規教育與VCI的薈萃分析研究表明，雖然以往研究中發現教育水平與卒中后VCI相關，但其影響很小，對一個大型卒中隊列的進一步分析表明教育對卒中后執行功能障礙的影響是由年齡調節的，即使在相對年輕的卒中患者中也是如此。教育水平本身并不是認知儲備的有效指標，多指標方法可能更有效，但尚未針對VCI進行研究。

近年來，對VCI的研究越來越多，因為現在腦血管發病率居高不下，在中國卒中后認知功能障礙發生率高達80.97%[7]，即使有輕微認知損害也會對生活造成影響，認知功能可能進一步惡化發展為癡呆。目前對血管性癡呆尚無有效治療方法，因此，對VCIND進行早期識別、研究及干預治療，對預防癡呆發生、減少社會和家庭負擔、改善患者生存質量具有重大現實意義。

[1] STEPHAN B C，MATTHEWS F E，KHAW K T，et al. Beyond mild cognitive impairment：vascular cognitive impairment，no dementia（VCIND）[J].Alzheimers Res Ther，2009，1（1）：4.

[2] VASQUEZ B P，Zakzanis K K. The neuropsychological prof i le of vascular cognitive impairment not demented：a meta-analysis[J]. J Neuropsychol，2015，9（1）：109-136.

[3] GORELICK P B，SCUTERI A，BLACK S E，et al.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42（9）：2672-2713.

[4] TANG W K，CHEN Y K，LU J Y，et al. Absence of cerebral microbleeds predicts reversion of vascular'cognitive impairment no dementia' in stroke[J]. Int J Stroke，2011，6（6）：498-505.

[5] SOLFRIZZI V，REIMAN E，CASELLI R J，et al. CIND and MCI in the Italian elderly：frequency，vascular risk factors，progression to dementia[J].Neurology，2007，69（23）：2186.

[6] SERRANO S，DOMINGO J，RODRíGUEZGARCIA E，et al. Frequency of cognitive impairment without dementia in patients with stroke：a two-year follow-up study[J]. Stroke，2007，38（1）：105-110.

[7] QU Y，ZHUO L，LI N，et al. Prevalence of poststroke cognitive impairment in China：a communitybased，cross-sectional study[J/OL]. PLoS One，2015，10（4）：e0122864. DOI：10.1371/journal.pone.0122864. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122864.

[8] 國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會，腦卒中防治系列指導規范編審委員會. 2016中國血管性認知障礙診療指導規范[J]. 心腦血管病防治，2017，17（1）：3-6.

[9] HARRISON S L，TANG E Y，KEAGE H A，et al. A systematic review of the def i nitions of vascular cognitive impairment，no dementia in cohort studies[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2016，42（1-2）：69-79.

[10] LU D，REN S，ZHANG J，et al. Vascular risk factors aggravate cognitive impairment in fi rst-ever young ischaemic stroke patients[J]. Eur J Neurol，2016，23（5）：940-947.

[11] GOTTESMAN R F，ALBERT M S，ALONSO A，et al. Associations between midlife vascular risk factors and 25-year incident dementia in the atherosclerosis risk in communities（ARIC）cohort[J]. JAMA Neurol，2017，74（10）：1246-1254.

[12] YUE W，WANG A，ZHU R，et al. Association between carotid artery stenosis and cognitive impairment in stroke patients：a cross-sectional study[J/OL]. PLoS One，2016，11（1）：e0146890.DOI：10.1371/journal.pone.0146890. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146890.

[13] 龍翠英，鄭春玲，曹新亞，等. 非癡呆型血管性認知障礙與腦梗死部位及TCD的相關性分析[J]. 中國實用神經疾病雜志，2016，19（22）：44-45.

[14] TANG W K，CHEN Y K，LU J Y，et al. Absence of cerebral microbleeds predicts reversion of vascular'cognitive impairment no dementia' in stroke[J]. Int J Stroke，2011，6（6）：498-505.

[15] ZHANG C，ZHOU X，WANG L，et al. Relationship between vascular stenosis and cognition in leukoaraiosis patients[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2015，95（1）：44-47.

[16] KOGA H，TAKASHIMA Y，MURAKAWA R，et al. Cognitive consequences of multiple lacunes and leukoaraiosis as vascular cognitive impairment in community-dwelling elderly individuals[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18（1）：32-37.

[17] WANG J，LI Y，ZHENG B，et al. Computed tomography perfusion imaging may predict cognitive impairment in patients with fi rst-time anterior circulation transient ischemic attack[J]. Int J Cardiovasc Imaging，2016，32（4）：671-677.

[18] MILLS K T，BUNDY J D，KELLY T N，et al.Global disparities of hypertension prevalence and control：a systematic analysis of population-based studies from 90 countries[J]. Circulation，2016，134（6）：441-450.

[19] GOTTESMAN R F，SCHNEIDER A L，ALBERT M，et al. Midlife hypertention and 20-year cognitive change：the atherosclerosis risk in communities neurocognitive study[J]. JAMA Neurol，2014，71（10）：1218-1227.

[20] SHANG S，LI P，DENG M，et al. The agedependent relationship between blood pressure and cognitive impairment：a cross-sectional study in a rural area of Xi’an，China[J/OL]. PLoS One，2016，11（7）：e0159485. DOI：10.1371/journal.pone.0159485.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159485.

[21] MCDONALD C，PEARCE M S，KERR S R，et al. Blood pressure variability and cognitive decline in older people：a 5-year longitudinal study[J]. J Hypertens，2017，35（1）：140-147.

[22] NAGAI M，HOSHIDE S，ISHIKAWA J，et al. Visitto-visit blood pressure variations：new independent determinants for cognitive function in the elderly at high risk of cardiovascular disease[J]. J Hypertens，2012，30（8）：1556-1563.

[23] POWER M C，TCHETGEN E J，SPARROW D，et al. Blood pressure and cognition：factors that may account for their in-consistent association[J].Epidemiology，2013，24（6）：886-893.

[24] CHENG D，KONG H，PANG W，et al. B vitamin supplementation improves cognitive function in the middle aged and elderly with hyperhomocysteinemia[J]. Nutr Neurosci，2016，19（10）：461-466.

[25] 馬洪穎，李瑜霞，李永秋，等. 非癡呆性血管性認知障礙的影響因素研究[J]. 中國卒中雜志，2017，12（1）：18-22.

[26] WANG T，SUN Z W，SHAO L Q，et al. Diagnostic values of serum levels of homocysteine and uric acid for predicting vascular mild cognitive impairment in patients with cerebral small vessel disease[J]. Med Sci Monit，2017，23：2217-2225.

[27] LUO M，JI H，ZHOU X，et al. Correlation of homocysteine metabolic enzymes gene polymorphism and mild cognitive impairment in the Xinjiang Uygur population[J]. Med Sci Monit，2015，21：326-332.

[28] 高薇薇，薛蓉，程焱. 非癡呆性血管性認知功能障礙危險因素分析[J]. 天津醫藥，2010，38（6）：455-457.

[29] JANSEN J F，VAN BUSSEL F C，VAN DE HAAR H J，et al. Cerebral blood fl ow，blood supply，and cognition in Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Sci Rep，2016，6（1）：10.

[30] HARDIGAN T，HERNANDEZ C，WARD R，et al. TLR2 knockout protects against diabetes-mediated changes in cerebral perfusion and cognitive def i cits[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2017，312（6）：R927-R937.

[31] ZULOAGA K L，JOHNSON L A，ROESE N E，et al. High fat diet-induced diabetes in mice exacerbates cognitive def i cit due to chronic hypoperfusion[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（7）：1257-1270.

[32] ALONSO A，KNOPMAN D S，GOTTESMAN R F，et al. Correlates of dementia and mild cognitive impairment in patients with atrial fi brillation：the Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study（ARIC-NCS）[J/OL]. J Am Heart Assoc，2017，6（7）：e006014. DOI：10.1161/JAHA.117.006014.https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006014.

[33] AN X L，LI C L. Analysis of risk factors for vascular cognitive impairment in patients with cerebral infarction[J]. Cell Biochem Biophys，2015，71（2）：673-677.

[34] TIWARI S，L?CHEN M L，JACOBSEN B K，et al.Atrial fi brillation is associated with cognitive decline in stroke-free subjects：the Troms? Study[J]. Eur J Neurol，2017，24（12）：1485-1492.

[35] RAMOS A R，GARDENER H，RUNDEK T，et al. Sleep disturbances and cognitive decline in the Northern Manhattan Study[J]. Neurology，2016，87（14）：1511-1516.

[36] JIANG B，DING C，YAO G，et al.Polysomnographic abnormalities in patients with vascular cognitive impairment-no dementia[J]. Sleep Med，2013，14（11）：1071-1075.

[37] DAVIS J D，TREMONT G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility[J].Minerva Endocrinol，2007，32（1）：49-65.

[38] Miller K J，Parsons T D，Whybrow P C，et al. Verbal memory retrieval def i cits associated with untreated hypothyroidism[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2007，19（2）：132-136.

[39] 王群，李永軍. 慢性缺血性大鼠認知功能障礙與甲狀腺激素及其受體的關系[J]. 中華神經科雜志，2006，39（2）：132.

[40] 陳永明，呂薇，張建明，等. 急性缺血性卒中患者認知功能障礙的影響因素分析[J]. 中國卒中雜志，2017，12（9）：822-826.

[41] KESSELS R P，EIKELBOOM W S，SCHAAPSMEERDERS P，et al. Effect of formal education on vascular cognitive impairment after stroke：a meta-analysis and study in young-stroke patients[J]. J Int Neuropsychol Soc，2017，23(3):223-238.