單發性皮質下小梗死的早期神經功能惡化的研究進展

喬雪竹 楊春曉

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·綜 述·

單發性皮質下小梗死的早期神經功能惡化的研究進展

喬雪竹 楊春曉

腦血管病已成為危害中老年人身體健康及生命的主要疾病，其中缺血性腦卒中占腦血管病的比例>70%[1]，進展性腦卒中是急性缺血性腦卒中的一種特殊類型，一直是備受關注的臨床問題。以往常將單發性皮質下小梗死(Single Small Subcortical Infarctions, SSSI)與腔隙性腦梗死混為一談，后者被認為是由小動脈病變所致，主要以纖維蛋白樣降解或脂質透明變性為病理特征，神經功能缺損相對受限[2]；更多研究表明SSSI的病理機制還包括載體動脈粥樣硬化性病變閉塞穿支動脈，其早期神經功能惡化(Early Neurological Deterioration, END)的發生率達20%～30%，并嚴重妨礙神經功能恢復[3]。END發病機制并不明確，診斷標準國內外亦無統一定論，微血管病變和動脈粥樣硬化都已被提出能獨立地促成SSSI患者出現END，為了更有效地應對SSSI患者臨床病情的進展惡化，闡明SSSI的病理機制及明確與進展相關的臨床預測因素尤為重要。本研究總結國內外的相關研究，就其病理機制、分類、臨床預測因素及治療等方面的研究進展進行總結。

1 SSSI概念及發病機制

SSSI是指位于大腦深部白質的穿支動脈供血區域的孤立性缺血灶，臨床上多見于基底節、內囊、半卵圓中心、放射冠、丘腦、腦干等部位的孤立性小梗死，直徑通常<20 mm，其發病機制可以是載體動脈粥樣硬化斑塊或血栓堵塞了穿支動脈，也可以是穿支動脈本身病變所致，絕不等同于純形態學描述的腔隙性腦梗死。

腦卒中的分類標準目前采用2011年由高山、王擁軍等為代表提出的CISS (Chinese Ischemic Stroke Subclassification)分型[4]，包括大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis, LAA)、心源性腦卒中(Cardiogenic Stroke, CS)、穿支動脈疾病(Parental Artery Disease, PAD)、其他病因(Other Etiologies，OE)和病因不明 (Undeterm Inedetiology, UE)。其中，LAA又包含①載體動脈粥樣硬化堵塞穿支動脈，表現為穿支動脈孤立性梗死和載體動脈粥樣斑塊形成；②動脈到動脈栓塞，表現為多發、皮層或區域性梗死；③低灌注/栓子清除下降，表現為分水嶺梗死。PAD又包含動脈粥樣硬化型和玻璃樣變型2種[5]。

根據CISS分型標準，SSSI既與PAD發病機制相關，又與LAA的載體動脈粥樣硬化性穿支動脈閉塞密切關聯。綜合國內外相關研究，SSSI的發病機制歸結為5種:①局限性載體動脈粥樣硬化閉塞穿支動脈；②載體動脈與穿支動脈結合交界處斑塊延伸至穿支動脈引起穿支動脈閉塞；③廣泛性載體動脈粥樣硬化閉塞穿支動脈；④穿支動脈近端粥樣硬化性閉塞；⑤穿支動脈遠端的脂質玻璃樣變性[6]。

2 SSSI分類

2.1 根據梗死位置與載體動脈的關系分類

韓國Nah等[7]一項研究認為，SSSI可以根據梗死位置和動脈主干的關系進行分類。穿支供血遠端區域[distal SSSI (dSSSI)]：梗死病灶位于與動脈主干臨近的穿支動脈供血遠端區域，即未延伸至主干分支處；穿支供血近端區域[proximal SSSI (pSSSI)]：梗死病灶位于與動脈主干臨近的穿支動脈供血近端區域，即延伸至主干分支處。即在DWI橫軸位上幕上的梗死灶累及基底節的最底面即中腦消失的上一層面和中腦、腦橋或延髓腹側表面的為近端梗死，否則為遠端梗死[8]。

2.2 根據病灶形態分類

Kim 和 Yoon[6]研究發現，兩種穿支動脈不同的病理改變可導致不同形態的選擇性梗死。線形SSSI: 穿支動脈疾病的動脈粥樣硬化型通常閉塞穿支動脈近端，可引起從基底節至腦實質的梗死，在冠狀面影像中呈線形，通常累及3個或3個以上層面；圓(或橢圓)形SSSI：脂質玻璃樣變型則影響穿支動脈的遠端，往往造成小直徑小體積梗死，病灶在冠狀影像上呈圓形或橢圓形。

3 早期神經功能惡化(Early Neurological Deterioration, END)[9]

END是指發病72 h內應用美國國立衛生研究院腦卒中量表NIHSS評分增加≥4分，表現為神經功能缺損表現持續加重，有嚴重殘疾甚至死亡的可能，主要有3種模式：進展型；復發型；有癥狀性出血性轉歸。有研究表明MCA狹窄組動脈粥樣硬化比例、入院即刻NIHSS評分均高于MCA 非狹窄組，病灶在DWI冠狀位上多呈線形，易出現進展，且進展程度較重。MCA狹窄組患者梗死病灶在DWI冠狀位上多表現為圓形或橢圓形，動脈粥樣硬化比例偏低，LA評分及EPVS評分偏高[10]。不規則形態病灶的SSSI是發生END的獨立預測因素，并且短期功能及預后表現較差。研究中不規則形態表現為有多個角狀突起或呈簇狀聚集的病灶，其機制可能是動脈粥樣硬化斑塊堵塞了較大穿支血管，進而累及較多次級血管或較大穿支動脈內的斑塊附近發生血栓漸進性疊加或不穩定斑塊破裂、脫落隨血流堵塞遠端小血管所致[11]。

梗死灶位于后部側腦室旁鄰近側腦室邊界的SSSI易發生END，可作為預測 MCA 穿支動脈供血區梗死患者END的神經影像學標記物。在梗死體積相同的情況下梗死灶位于后部側腦室旁更易發生END的可能機制包括①主要由 MCA深穿支動脈供血，側支循環很少或完全缺如，一旦因動脈粥樣硬化閉塞極易導致病變范圍擴大而呈現病情惡化；②后部側腦室旁與皮質脊髓束的運動纖維分布密切相關，更易發生神經功能惡化。目前研究多集中在MCA供血區，后循環病灶模式及動脈主干病變之間是否存在相關性的研究較少，韓獻軍等[12]前瞻性納入了椎基底動脈穿支供血區的分布模式與END及發病30 d功能預后的關系：與非END組比較，END組糖尿病、NIHSS評分、動脈主干病變、 無癥狀性腦動脈粥樣硬化、pSSSI比例明顯增多(P<0.05，P<0.01)。Logistic回歸分析表明，pSSSI與END獨立相關，并直接影響到患者的短期預后，這與Changqing Zhang等[13]的研究結果相符。

DWI影像學滴水征是穿支動脈供血區梗死特殊模式特征之一，病理機制為穿支動脈口或近端病變所致，穿支動脈分支入口處斑塊延展可造成2條小穿支動脈開口同時閉塞，影像學滴水征或可作為END的預測指標[14]。

4 SSSI的危險因素及與END相關的預測因素

pSSSI的顱內動脈粥樣硬化的特征明顯，冠心病、高脂血癥等動脈粥樣硬化的發生率明顯增高。不伴有動脈主干狹窄(無動脈主干狹窄或閉塞證據)的dSSSI與pSSSI比較，高血壓病、腦白質疏松和微出血等小動脈疾病的特征明顯[8]。從MCA到BA到VA，pSSSI和糖尿病的發病率顯著增高，dSSSI的發病率降低(P<0.001)。腦干合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、載體動脈狹窄、頸動脈粥樣硬化方面危險因素的幾率明顯高于幕上組，提示隨著梗死部位從高到低(由幕上至腦干)，動脈粥樣硬化標志愈明顯，小動脈特征不明顯[15]。不同來源動脈的SSSI其LDL-C及超敏-C反應蛋白水平不同，伴有動脈主干斑塊形成或狹窄的SSSI其LDL-C及超敏-C反應蛋白水平更高，有更多動脈粥樣硬化因素參與其發病機制[16]。

動脈主干粥樣硬化性病變和穿支動脈粥樣硬化性損害引起的SSSI更易發生END，與腦白質疏松、陳舊性腔隙性腦梗死、腦內微出血無關；線形SSSI組糖尿病、高脂血癥、病灶側動脈主干狹窄、END的發生率要明顯增高，而圓形SSSI組高血壓病、腦白質疏松的發生率要明顯增高(P<0.05或<0.01)，線形病灶的發病機制與動脈粥樣硬化的關系可能比較密切，而圓形病灶發病機制則更可能與脂質透明樣變以及纖維蛋白的降解有關[17]。動脈狹窄程度超過50%是腦卒中進展及腦卒中后30 d內再次腦卒中的獨立危險因素;狹窄程度≥70%者繼發其供血范圍內缺血性腦卒中的風險最高[18]。

5 影像學技術

臨床上常用的評估腦血管狹窄的檢查手段有數字減影血管成像(DSA)、經顱多普勒超聲(TCD)、CT血管成像(CTA)以及磁共振血管成像(MRA),由于影像學檢查的局限性，動脈主干狹窄的檢測率較低。3.0T高分辨磁共振成像(3T high-resolution MRI，3T HRMRI)[19]的動脈壁高分辨成像技術包括黑血序列以及血液、脂肪預飽和技術的應用能夠清晰地描繪血管壁和血管腔，能夠避免MRA高估血管狹窄程度的缺陷，較真實地反映腦動脈狹窄情況，明顯提高了伴有動脈主干狹窄的SSSI的檢測率。但是這些方法都不能十分準確地評估PAD，尤其對穿支動脈近端粥樣硬化性閉塞的評判略顯無力。有研究表明，7-Tesla MR對穿支動脈的分辨較敏感，可以使中等大小的動脈血管得以顯影，能夠稍微清晰地檢測到輕度的動脈粥樣硬化[20]，這為SSSI的診斷、治療、預防等提供寶貴信息，能更有效地指導臨床。

6 內、外科治療

汪效松等[21]研究表明急性穿支動脈供血區梗死患者血漿纖維蛋白原及D-二聚體水平升高，與正常對照組比較差異有統計學意義；同時因其可能存在高凝狀態和繼發纖溶亢進，所以進行降纖治療是可行的。對于伴有動脈主干狹窄的SSSI和不伴有動脈主干狹窄的pSSSI給予抗血栓、降脂治療效果可能更佳，對不伴有動脈主干狹窄的dSSSI應積極控制血壓。雙重抗血小板聚集能明顯抑制患者血小板聚集及血栓素合成酶釋放、降低凝血活性，改善纖溶，對于動脈粥樣硬化型SSSI具有較好的臨床療效。

國外大型前瞻性、多中心、臨床隨機對照研究WASID研究結果表明,目前臨床應用的抗血小板聚集及抗凝等抗栓藥物治療對于狹窄程度≥50%的顱內大動脈狹窄無效,不能降低其發生缺血性腦卒中的風險。經皮腔內血管成形支架置入術(PTAS)[22]現已廣泛應用于癥狀性顱內大動脈粥樣硬化性狹窄的治療，術后聯合抗血小板聚集藥物治療有利于預防血栓形成或動脈-動脈栓塞造成再次缺血性腦卒中。

綜上所述，SSSI發生END與梗死灶部位、形態有關，pSSSI、線形、不規則形態的病灶均易發生END，其機制都與動脈粥樣硬化病變(動脈主干粥樣硬化性病變和穿支動脈粥樣硬化性損害)密切相關，其臨床意義在于完善腦血管檢查手段和篩查動脈粥樣硬化性病變，治療方案以抗動脈粥樣硬化為重點，控制粥樣硬化標志糖尿病、高脂血癥等預測因素，此外還應密切關注患者病情波動，影像學顯示缺乏側支循環、患者飲食不佳基礎上應及時補充血容量，必要時強化治療。另外，有研究指出急性期炎性反應、水腫及興奮性中毒都被認為是END可能的發生機制，需要在以后的研究中進一步驗證。

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(2016-09-25收稿)

150081 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科六病房

R743.3

A

1007-0478(2017)02-0147-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.019