RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血的研究進展

張春嬌 王麗華

?

RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血的研究進展

張春嬌 王麗華

腦梗死是當今世界威脅中老年人生命與健康的常見病、多發病，已經有確切的證據表明急性腦梗死患者應用重組組織型纖溶酶原激活物(rtPA)溶栓治療，不僅可以顯著減少患者嚴重殘疾的危險性，而且能夠改善患者的生存質量。目前臨床影像學的進步推動了rtPA的應用，降低了出血轉化的風險，但在臨床的實際工作中仍有一些患者由于發生了顱內出血(ICH)，限制了后續的抗栓治療，使得神經功能恢復不佳，甚至超過了溶栓治療的益處。人們由于擔心rt-PA溶栓治療可能帶來腦出血這一嚴重的并發癥，因而往往在治療方案的選擇上延誤了rt-PA應用，錯過了溶栓治療的最佳時機，本研究的目的主要是針對急性缺血性腦卒中所致腦出血的研究進展進行歸納，希望能找到增加溶栓治療所致顱內出血的可能危險因素，助于溶栓治療前對溶栓效果做出正確的評估。

1 RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血的流行病學調查

rtPA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中最嚴重的并發癥是癥狀性顱內出血(sICH)，在治療后1周內sICH發生率為7.7%，且sICH患者的致殘率、致死率較高[1]。盡管發生了sICH并不意味著患者一定會死亡，但是在一些患者身上發生了rtPA相關的sICH有著極差的預后及人們對于sICH的懼怕仍限制了rtPA廣泛應用[2]。1986年OttBR等提出“出血性轉化”(hemorrhagic Transformation,HT)表示首次腦CT未發現，而再復查腦CT發現的梗死區內、梗死區遠隔部位出血。 歐洲-澳大利亞急性腦卒中研究(European-Australasian Acute Stroke Study,ECASSII)將出血性轉化分為出血性腦梗死和腦梗死后出血，其中將出血性腦梗死分為出血性腦梗死1型(梗死灶邊緣小的淤點出血)、出血性腦梗死2型(梗死區域中較大的斑片狀出血，無空間占位效應)；將腦實質出血分為腦實質出血1型(梗死區中的血腫占梗死量的30%，有輕度占位效應)和腦實質出血2型(血腫面積>梗死面積的30%，占位效應明顯)。

2 RT-PA治療急性缺血性腦卒中的機制

tPA是一種絲氨酸蛋白酶，可以將血纖維蛋白溶酶原轉化為血漿纖溶酶，從而促進纖維蛋白溶解[3]。內皮細胞產生的tPA是循環血中tPA的主要來源，正常情況下tPA對纖溶酶原的激活作用較低，在纖維蛋白的存在下t-PA對纖溶酶原的親和力大大增加，激活纖溶酶原的效應可增加1000倍。tPA以非酶原的低活性單鏈形式分泌及其與纖維蛋白結合后活性增加的特性 可能有利于確保纖維蛋白生成時纖溶的即可啟動和將纖溶限制在血凝塊局部，并增強局部的纖溶強度[4]。tPA的基因位于8號染色體，并且在血管內皮的表達受多種因素的調控，上調因素有血栓素、組胺，下調因素有血纖維蛋白溶酶[5]。它釋放的促發因素有X因子、緩激肽、纖維蛋白、血小板活化因子、凝血酶。其他促使TPA釋放的因素有焦慮、運動、接受外科手術、電休克治療。tPA主要功能是血管腔內纖維蛋白原溶解，還發現tPA的其他功能例如與神經軸突的生長、再生、神經顆粒細胞的遷移及激素的合成有關，并且可影響血腦屏障的通透性[6]。

3 RT-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中所致腦出血可能的因素

3.1 在相似的環境下給予機體相同劑量的rtPA會出現不同的結果，這是由于個體內生化機制的不同，即在血漿中持續存在的循環因子可激活或者抑制(r)tPA，因此在一些條件下血漿中只有一少部分tPA是被激活的，另一方面血漿中有很低濃度的tPA可能會有很高的活性。血漿中絲氨酸蛋白酶的抑制物包括(PAIs) 1、 2、3，α2-巨球蛋白，C1脂酶抑制劑及 (TAFI)。內皮細胞可產生抗凝、抗血小板聚集、前抗凝血因子，這些物質可促進血栓降解和溶栓治療。tPA由內皮細胞產生，它的濃度由血漿因子調控，隨著時間變化很快，會對外源性tPA的輸注產生快速的變化。內生性tPA的濃度可能會與注入標準劑量的外生性的rtPA達到相似的濃度[7]。

3.1.1 PAI-1是內源性tPA關鍵的抑制物[8]，其血漿中的濃度高與低，分別與血栓形成和出血風險相關。相對來說，血漿中活化的tPA占總濃度的2%～33%[9]，這取決于PAI-1的濃度，增加的PAI-1濃度會增加患者的血管危險。在1個前瞻性研究中PAI-1復合物的濃度可獨立預測首次腦卒中(缺血性或出血性)的風險，在1個新形成的血栓中PAI-1的水平足以抑制治療急性缺血性腦卒中的常規劑量的rtPA。事實上，(r)tPA/PAI-1形成的復合物清除是由肝臟的LRP-1系統調節的，半衰期為5～10 min[10]，因此血漿中的PAI-1的濃度遠遠超過抑制循環中內源性的tPA所需的濃度，外源性的rtPA中和剩余的PAI-1才可能發揮溶栓作用，血漿中PAI-1濃度的升高或降低可能會降低或增加溶栓出血風險[5]，尚需要臨床試驗證實。

3.1.2 纖溶酶原激活劑抑制物(TAFI)在抑制纖溶的過程中扮演重要的角色，纖溶酶和凝血酶調節蛋白復合物的形成，干擾血纖維蛋白溶酶原與tPA的結合。TAFI主要由肝細胞和巨核細胞產生，在1個病例對照研究中發現腦梗死患者發病10 d和3個月時血漿中有相對高濃度的TAFI。在基因研究中發現基因亞型即H2B基因攜帶者發生隱源性腦卒中的風險較大，H2D 和H2E基因攜帶者發生小血管病變危險性大，H1B基因攜帶者發生小血管病變危險性較小，盡管生物學上基因的多態性與腦卒中風險相關，但血漿中TAFI水平、該基因的多態性與腦卒中治療的預后關系并不明確，主要原因是這方面的研究數據較為缺乏[11]。

3.1.3 最后基因的多態性影響凝血-纖溶系統功能或蛋白結構，并且血小板功能會影響血栓溶解，基因因素可能會引起小的個體差異。有一項研究關于種族和溶栓后癥狀性顱內出血的風險。亞洲發生rtPA相關的sICH更高。這一因素獨立于腦卒中的嚴重程度、高血壓病史及發病時血壓情況[12]。然而基因的影響及病理生理機制仍不是很清楚?；虻亩鄻有耘crt-PA相關的sICH有關，TAFI基因和ACE基因的變異與rtPA溶栓治療后血流重建有關。十三基因V34L多態性與嚴重的顱內出血及早期的致死相關[13]。最近的一項薈萃分析表明， tPA基因-7351 c/T多態性與東亞人和白種人的大血管的缺血性腦卒中風險有關[14]。還有研究表明DI/DtPA的等位基因的多樣性增加了缺血性腦卒中的風險[15]。那些未確定的tPA基因的變異與溶栓治療的效果需要進一步的研究。缺血性腦卒中溶栓治療后的顱內出血可被歸類為對于敏感患者生物預期效果過高。

3.2 溶栓時的體溫 最近一項關于缺血性腦卒中的研究對比111例血栓溶解的患者和139例血栓未溶解的患者，發現在活體內體溫升高會加速rtPA溶解纖維蛋白原的功能，但是在血栓未被溶解的患者中這些好處被發熱的其他副作用給平衡掉了[16]。觀察229例急性腦梗死患者，體溫增高是預后差的1個因素，且與控制心源性栓塞腦卒中類型、較高的NIHSS評分、大面積的腦梗死面積有關；仍發現體溫增高獨立與腦出血轉化有關，且在排出MMP-9、cFn的影響后這一獨立因素仍然存在[17]。

3.3 來自4家醫院的318例接受rtPA溶栓治療的急性腦卒中患者的研究發現房顫、CT影像的早期改變、致密動脈征預示著發生大量出血[18]。一項關于rtPA溶栓治療后顱內出血量的預測研究入選患者349例，有31例由于特殊原因被排除，在剩下的246例患者中無1例出血，48例出血量為0～15 mL，12例出血量為15～25 mL，12例出血量>25 mL；發現出血量與房顫(OR=3.38，95%CI=1.87～6.09)，早期的CT改變s(OR=3.17, 95%CI=1.69～5.93)、大腦動脈密度征(OR=1.90, 95%CI=1.07～3.39)有關[18]。

3.4 年齡與溶栓時間 ECASSI的研究發現年齡是腦實質出血唯一預測因素，年齡每增加10歲腦實質出血風險增加0.3倍，這與老年人群微血管病變高發有關，尤其是腦白質淀粉樣血管病變，這是目前公認的腦實質出血的危險因素[19]。另有報道如果將發病至溶栓時間控制在3 h之內即便年齡超過80歲仍能從溶栓治療中獲益[20]?，F有研究表明在繼發HT組溶栓治療前頭顱CT缺血性改變的比例顯著大于無HT組，且CT有缺血改變的患者繼發HT的風險是CT無缺血改變患者的5.63倍[21]。但是CT發現早期缺血的敏感性及重復性差，近年來有報道通過MRI選擇患者進行個體化溶栓治療更具優勢，即MRI選擇的溶栓患者較CT選擇的患者SCIH及病死率較低[22]。MRI是否能取代CT選擇溶栓治療患者還有待于更深入的研究。

3.5 血壓和血糖 針對rt-PA溶栓治療的研究認為缺血性腦卒中發生后24 h內的高血壓病是任何類型ICH的獨立預測因子[23]。因此，溶栓術后應密切監測血壓，綜合多項研究建議在第1個24 h將血壓控制在≤185/110 mmHg范圍。溶栓前血糖水平過高是比較明確的繼發HT的危險因素[24]，易導致微血管損傷、血腦屏障破壞，從而發生腦出血。

4 結束語

臨床影像學對于溶栓后腦出血的風險評估預測價值有限，新的風險預測方法結合潛在的病理生理途徑可能使腦卒中患者溶栓更安全和有效。PAI-1、TAFI是內源性tPA關鍵的抑制物，它們的濃度在一定范圍內降低可能會增加溶栓出血的風險，它們的濃度升高可能會導致溶栓后再通率下降，具體的濃度范圍需要后續臨床實驗進一步證實，或許血液中PAI-1、TAFI濃度檢測會成為溶栓治療前的常規檢查，幫助判斷rtPA溶栓治療急性腦梗死患者的預后。腦梗死后出血性轉換可能是多種因素共同作用的結果，發熱、大面積腦梗死、高血壓病、糖尿病、心房纖顫都與腦梗死后出血性轉換有密切關系。

[1] Sandercock P,Wardlaw JM,Lindley RI,et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial: a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9834):2352-2363.

[2] Whiteley WN,Slot KB,Fernandes P,et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a systematic review and meta-analysis of 55 studies[J].Stroke,2012,43(11):2904-2909.

[3] Carmeliet P,Schoonjans L,Kieckens L,et al.Van den Oord JJ;collen D;mulligan RC.physiological Consequences of loss of plasminogen activator gene function in mice[J].Nature International Weekly Journal of Science,1994,368(6470):419-424.

[4] 朱大年主編·生理學[M].北京:人民衛生出版社,2007.

[5] Oliver J,Webb J,Newby E.Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(12):2470-2479.

[6] Sappino P,Madani R,Huarte J,et al.Extracellular proteolysis in the adult murine brain[J].J Clin Invest,1993,92(2):679-685.

[7] Colucci Mario,Semeraro Nicola.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation[J].Thromb Res,2012,129(3):314-319.

[8] Damare J,Brandal S.Fortenberry YM.Inhibition of DAI-I antiprotevlytic activity against t PA by RNA aptanmers[J].Nucleic Acid Therapeutics,2014,24(4):239.

[9] Chandler L,Trimble L,Loo C,et al.Effect of PAI-1 levels on the molar concentrations of active tissue plasminogen activator (t-PA) and t-PA/PAI-1 complex in plasma[J].Blood,1990,76(5):930-937.

[10]Jin Rong,Yang Guojun,Li Guohong.Molecular insights and therapeutic targets for blood-brain barrier disruption in ischemic stroke: critical role of matrix metalloproteinases and tissue-type plasminogen activator[J].Neurobiol Dis,2010,38(3):376-385.

[11]Ladenvall Claes,Gils Ann,Jood Katarina,et al.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor activation peptide shows association with all major subtypes of ischemic stroke and with TAFI gene variation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(4):955-962.

[12]Mehta H,Cox Margueritte,Smith E,et al.Race/ethnic differences in the risk of hemorrhagic complications among patients with ischemic stroke receiving thrombolytic therapy[J].Stroke,2014,45(8):2263-2269.

[13]Gonz lez-Conejero Rocio,Fern ndez-Cadenas Israel,Iniesta A,et al.Role of fibrinogen levels and factor XIII V34L polymorphism in thrombolytic therapy in stroke patients[J].Stroke,2006,37(9):2288-2293.

[14]Sun Xunsha,Lai Rong,Li Jiaoxing,et al.The-7351C/T polymorphism in the TPA gene and ischemic stroke risk: a meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(1):e53558.

[15]Babu Sai,Prabha Surya,Kaul Subhash,et al.Association of genetic variants of fibrinolytic system with stroke and stroke subtypes[J].Gene,2012,495(1):76-80.

[16]Naess Halvor,Idicula T,Lagallo N,et al.Inverse relationship of baseline body temperature and outcome between ischemic stroke patients treated and not treated with thrombolysis: the Bergen stroke study[J].Acta Neurol Scand,2010,122(6):414-417.

[17]Leira Rogelio,Sobrino Tom s,Blanco Miguel,et al.A higher body temperature is associated with haemorrhagic transformation in patients with acute stroke untreated with recombinant tissue-type plasminogen activator (rtPA)[J].Clin Sci (Lond),2012,122(3):113-119.

[18]Shon Hyun,Heo Hyuk,Kim Joon,et al.Predictors of hemorrhage volume after intravenous thrombolysis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(10):2543-2548.

[19]Mateen J,Buchan M,Hill D,et al.Outcomes of thrombolysis for acute ischemic stroke in octogenarians versus nonagenarians[J].Stroke,2010,41(8):1833-1835.

[20]Sylaja N,Cote Robert,Buchan M,et al.Thrombolysis in patients older than 80 years with acute ischaemic stroke: Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006,77(7):826-829.

[21]Tanne David,Kasner E,Demchuk M,et al.Markers of increased risk of intracerebral hemorrhage after intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke in clinical practice: the Multicenter rt-PA Stroke Survey[J].Circulation,2002,105(14):1679-1685.

[22]K hrmann Martin,J ttler Eric,Fiebach B,et al.MRI versus CT-based thrombolysis treatment within and beyond the 3 h time window after stroke onset: a cohort study[J].The Lancet Neurology,2006,5(8):661-667.

[23]Derex L,Hermier M,Adeleine P,et al.Derex,L.et al.clinical and imaging predictors of intracerebral haemorrhage in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator.J.neurol.neurosurg.psychiatry 76,70-75[J].Journal of Neurology Neurosurgery&Psychiatry,2005,76(1):70-75.

[24]Paciaroni Maurizio,Agnelli Giancarlo,Caso Valeria,et al.Acute hyperglycemia and early hemorrhagic transformation in ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2009,28(2):119-123.

(2016-10-16收稿)

150001 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科[張春嬌 王麗華(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2017)02-0153-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.021