低氧誘發心血管疾病機制的研究進展

梁福俐，蘇曉靈

（1．青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2．青海省人民醫院心內科，青海 西寧 810000）

低氧誘發心血管疾病機制的研究進展

梁福俐1，蘇曉靈2

（1．青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2．青海省人民醫院心內科，青海 西寧 810000）

長期處于高原低氧環境，機體會出現一系列病理生理改變，甚至可累及全身各系統疾病，其中以心血管疾呼吸系統危害多見。低氧引起的交感神經興奮紊亂、氧化應激、炎癥反應、內皮損傷、HPA軸及糖脂代謝異常等均可誘導心血管疾病的發生、發展。本文主要敘述其作用機制。

低氧；心血管疾病；交感神經

低氧是高原環境的主要特點之一。健康人群進入高海拔地區，由于對低氧不完全適應，長期發展可累及全身多器官系統，出現病理性變化，其中以心血管和呼吸系統危害最為嚴重。研究發現，低氧可通過影響交感神經興奮性、氧化應激、離子通道、炎癥、血管內皮功能、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）、糖脂代謝等反應引起心血管疾病，包括高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化、心力衰竭等，嚴重影響人類身心健康及生活質量；其中以急性左心衰竭、急性心肌梗死、高血壓危象、惡性心律失常發病最為急驟，病情兇險，視為人類的致死性疾病，故有必要展開討論。本文就目前研究發現的低氧可能誘發心血管疾病機制的研究進展做一綜述。

1 交感神經興奮紊亂

缺氧可使機體通過刺激位于頸動脈體和主動脈弓的化學感受器反射性地興奮交感神經[1]。交感神經興奮時，主要表現為血漿兒茶酚胺包括腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺分泌增加。兒茶酚胺主要作用于α和β兩種受體，通過興奮α受體引起血管收縮，外周阻力增加；通過興奮β受體引起心臟心率加快、收縮力增強和傳導性增加，即正性變時、變力及變傳導作用，升高血壓[2]。正常情況下，與副交感神經兩者相互作用可使血壓處于動態平衡。但是低氧條件下，化學感受器接受到低氧分壓的信號刺激，通過竇神經和迷走神經影響心血管神經元的活動，間接地引起外周血管阻力、心臟排血量及心臟射血分數增加，進而使血壓升高，可引起高血壓病。

2 氧化應激反應

有研究認為[3-4]氧化應激學說是低氧影響機體生理功能的重要機制之一。動物實驗發現低氧可導致小鼠的線粒體膜通透性轉換孔（MPTP）功能異常，氧自由基生成增加，提示與低氧誘發的氧化應激反應有關。MPTP的異常可影響線粒體膜的通透性，促進MPTP開放、釋放CytC，導致線粒體的能量代謝障礙等而誘發細胞凋亡[5]，可發生心力衰竭。另外，脂質過度氧化可導致蛋白巰基不可逆地性轉化，引起蛋白功能的損傷。

3 離子通道途徑

缺氧可通過影響離子通道，導致細胞內的離子分布異常，心肌細胞內K+減少，Na+增加，靜息電位減小，使其與閾電位之間的差距縮短，進而引起心肌的興奮性和自律性增高，傳導性減慢，容易發生傳導阻滯等多種心律失常。大量研究表明，慢性低氧會降低K+通道的活性，使膜內負電位變正，細胞膜去極化，Ca2+通道開放，造成細胞外Ca2+內流，同時激活三磷酸肌醇（IP3），使肌漿網釋放Ca2+增加，導致細胞漿內Ca2+濃度升高，肌動蛋白和肌球蛋白出現收縮偶聯，心肌收縮力增強，導致低氧性肺血管平滑肌收縮和肺動脈高壓。

4 炎癥反應

低氧條件可使低氧誘導因子-1（HIF-1）活性增加，進而介導炎癥反應。有研究證明，在炎癥反應過程中，敲除HIF-1基因后，白細胞滲出消失，T淋巴細胞功能降低，B淋巴細胞發育遲緩，從而說明HIF-1在炎癥反應中扮演著重要角色。HIF-1在低氧應答啟動子協助下，誘導核因子（NF-κB）的轉錄。

目前研究發現白細胞介素（IL-1β、IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥介質均能激活HIF-1α，提高其轉錄活性。低氧條件下，這些促炎因子水平明顯升高，可直接或間接損傷心血管系統。IL-1β作為最主要的促炎細胞因子，可通過誘導其他炎癥因子的釋放，造成局部和全身的慢性炎癥，引起機體組織的廣泛性損傷。TNF-α在細胞壞死或凋亡的信號轉導途徑中起重要作用，也可通過損傷血管內皮細胞，造成血管內皮細胞形態改變、細胞膜及細胞器損害等。

5 內皮損傷

低氧可引起血管內皮細胞內自由基、活性氧等物質的釋放增加，加重血管內皮損傷。損傷的內皮細胞可使血管舒張因子如一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2）等釋放減少，血管收縮因子如血管緊張素（AngⅡ）、內皮素（ET）等釋放增多。NO在低氧條件下可與與活性氧結合成活性氮導致細胞毒性作用，并使MPTP開放，參與氧化應激反應引起組織損傷，同時釋放凋亡相關蛋白，引起細胞凋亡；而PGI2除舒張血管作用外還可抑制血小板聚集：兩者釋放減少，可誘發高血壓、AS等疾病的形成。具有強烈縮血管作用的AngⅡ，可刺激內皮細胞、平滑肌細胞的合成，也可誘導內皮細胞的凋亡，直接導致心肌重塑，其介導的生物學效應對心血管系統疾病有著重要作用。

綜上所述，低氧可通過多種機制促進高血壓、AS、心律失常等心血管疾病的發生、發展，但是目前臨床尚無有效的治療措施來改善低氧引起的相關疾病。通過調節交感神經興奮性、抑制氧化應激、降低炎癥反應、保護內皮細胞等途徑，減輕低氧所造成的損傷，可對心血管疾病起到預防和治療作用。因此低氧與心血管疾病的發病機制就目前的研究來看，其中的關鍵環節還尚需進一步研究，有望為改善心血管疾病的預后提供新方向。

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本文編輯：李 豆

Research progress in the mechanism of hypoxic induced cardiovascular disease

LIANG Fu-li1, su xiaoling2
(
1.Graduate school of qinghai university,Qinghai xining 810000,China;2.Heart department of qinghai provincial people's hospital,Qinghai xining 810000,China)

R54

A

ISSN.2095-6681.2017.10.9.02

蘇曉靈