淺談結直腸癌肝轉移的防治措施

陳 杰，楊 柱，唐東昕*，羅 莉，王鏡輝，王 倩，李 娟

（1．貴陽中醫學院，貴州 貴陽 550002；2．貴州省貴航貴陽醫院，貴州 貴陽 550001）

淺談結直腸癌肝轉移的防治措施

陳 杰1，楊 柱1，唐東昕*1，羅 莉2，王鏡輝2，王 倩1，李 娟1

（1．貴陽中醫學院，貴州 貴陽 550002；2．貴州省貴航貴陽醫院，貴州 貴陽 550001）

隨著結直腸癌發病率逐年遞增，患者因此而死亡的人數也隨之增加，其中最重要的死亡因素-肝轉移，人們對其亦越來越重視。鑒于此，認識并掌握結直腸癌及肝轉移的防治，尤顯得重要。

結直腸癌肝轉移；防治；措施

結直腸癌是目前需要攻克的三大難治性惡性腫瘤疾患之一，其發病率已然躍居世界第三位，并且每年全世界均有越八百萬人死于結直腸癌[1]。由于生活飲食習慣的改變，結直腸癌的發病率亦隨之增加；另一方面，在結直腸癌早期的診斷中，部分患者能及早的發現并給予相應治療后，癥狀好轉而出院；但有的患者隨著病情進展，出現局部的、甚至全身的轉移，而其中導致結直腸癌患者死亡的高發因素-肝轉移（liver metastases），在數據統計下大約15%～25%的患者在明確結直腸癌的診斷時，就發現存在肝轉移。在目前的醫療水平下，只有早期發現、盡早治療，并通過以手術切除為主要治療手段的治療方式，患者生存周期才有望達到5年以上，然而大多患者發現時已無手術切除指征，其生存周期顯著降低，因此對于結直腸癌肝轉移的防治，尤其早期治療，對延長患者的生存周期意義重大。

1 結直腸癌肝轉移發生機制

結直腸癌肝轉移發生機制是一個相對復雜的過程。腫瘤的轉移主要與腫瘤干細胞、腫瘤所處的微環境有關，此外還有許多原因如蛋白酶、生長因子、黏附分子、信號傳導通路上的某個基因或蛋白顯著表達等都可促進腫瘤轉移的發生。惡性腫瘤細胞具有侵襲、轉移的能力，而腫瘤干細胞正如人體造血干細胞一樣，具有多向分化的能力，在不斷分化與增殖的過程中，一旦某個細胞發生突變，成為腫瘤細胞，就使腫瘤的轉移得以實現，因此可以說腫瘤干細胞決定著腫瘤的生長和轉移，如結直腸癌細胞膜上的CD44或CD133顯著表達時，就易造成肝轉移的發生[2]。

另一方面，信號通路在結直腸癌肝轉移上亦起到促進的作用。經典G蛋白偶聯的細胞信號傳導途徑──CAMP/PKA 通路，在多項細胞生理活動中扮演重要角色，而錢晶等[3]發現在結直腸癌肝轉移小鼠模型中CAMP/PKA可隨著時間延長，促進VEGF、MMP2的表達，同時對E-鈣粘蛋白的表達具有抑制作用，進而促進結直腸癌肝轉移的發生。呂劍等[4]研究發現小鼠結腸癌肝轉移模型中存在血管生成擬態現象，認為這種血管生成擬態與cAMP/PKA通路的調節有關，而通過使用cAMP/PKA特異性抑制劑，可有效抑制其形成。

2 結直腸癌肝轉移的防治

雖然結直腸癌肝轉移發病及機制是一個復雜的過程，但是我們可以簡單的看成兩個部分即發生結直腸癌和產生肝轉移，因此我們在治療上不妨嘗試把重心偏向結直腸癌的防治上。為達到減少結直腸癌的發生率的目的，在源頭上遏制其進展成肝轉移的可能。

一方面，進行防癌健康教育宣傳，適當的給人們普及防癌知識，增強人們對結直腸癌的認識，可以使癌前病變的人們提高警惕；另一方面，健康的飲食是有效防治結直腸癌肝轉移發生的方法之一，在飲食上應少食肥甘厚味，辛辣刺激的食物，減少高脂肪、高蛋白的攝入量，多吃蔬菜水果，有助于大便的排泄。同時，適當增加粗纖維食物的攝入。

生活方式的健康與否，對于結直腸癌肝轉移的防治也是關鍵之一。一些不良的生活方式，如酗酒、抽煙、久坐、少運動、經常加班熬夜等都會成為結直腸癌肝轉移發生的誘因。鑒于此，我們當戒煙戒酒，適當加強運動鍛煉，同時，應合理安排自己的生活作息時間。

當然，養成健康的生活方式和飲食習慣，也不能保證人們不會有結直腸癌及結直腸癌肝轉移的發生。若出現大便形狀改變，糞便帶血，有粘液或原因不明的便血，有的病人可能還有腹痛、腹脹，腹瀉和便秘交替發生，這些都需要引起高度的重視。通過大便隱血實驗、直腸指檢、X線鋇灌腸及結直腸鏡檢等，可有效辨別是否為結直腸癌，在通過一些輔助檢查，辨別是否有轉移的發生。因此，在“早發現、早診斷及早治療”的理念下，特別是對于癌前病變及結直腸癌術后的患者，定期的體檢篩查是防治結直腸癌肝轉移發生的有效途徑之一。

3 治療結直腸癌肝轉移的措施

3.1 手術治療

當前對于結直腸癌肝轉移的治療，目前提倡以綜合治療為主，即包括以手術為核心，輔以化療（術前、術后）、靶向治療、肝轉移灶局部放化療治療等方法。雖然及早手術切除治療是目前公認的治療結直腸癌肝轉移的金標準，但是很多患者首次及再次復發結直腸癌并（或）發現有肝轉移時，已失去手術切除治療的機會。對于手術切除治療，Mattar等[5]認為不管手術切除的標準怎么變化，只要滿足手術需要的必要條件（達到R0切除標準，同時保證殘肝具有足夠的功能），就可行手術治療。而臨床上有超過50%的患者肝轉移灶切除后可能會再次復發，甚至出現轉移，當然這其中也有部分患者的復發轉移灶僅存在于肝內，因此，在手術切除后肝臟具備良好的再生功能，而病人又能耐受再一次的手術的情況下，同時又滿足R0切除標準，行結直腸癌肝轉移切除術后復發再次切除術已成為治療結直腸癌肝轉移術后復發的有效途徑[6]。

3.2 非手術治療

結直腸癌肝轉移非手術治療主要以放化療及新輔助化療為主，同時亦有靶向治療及轉移灶局部治療等。放化療對于許多癌癥術后的患者而言，是治療不可或缺的方式之一。結腸癌肝轉移切除術后的患者，通過全身化療可以有效殺滅殘存的腫瘤細胞及降低復發率，從而有效的延長生存周期。王琦等[7]以肝動脈藥盒灌注（HAI）氟脲苷（FUDR）聯合全身化療治療18例不可切除老年結直腸癌肝轉移患者，發現總有效率為94.4%，其中的8例患者轉化為可手術切除，提示肝動脈藥盒灌注FUDR聯合全身化療對于不可切除的結直腸癌肝臟轉移患者，有希望將其轉化成可切除轉移灶病灶。另有研究發現，以貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療，對于晚期轉移性結直腸癌的治療安全有效，并且化療時間長者較使用較短的患者生存周期更長[8]。

新輔助化療是一種安全、有效的可應用于肝轉移灶潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者的治療方法，它主要包括新輔助化療、放療和同步新輔助放化療等，具有減小腫塊的大小、殺滅轉移的細胞，提高轉移灶的手術切除率、抑制結直腸癌肝轉移的復發。而在新輔助化療上，Shi等[9]發現采用肝動脈灌注（HAI）氟尿苷聯合XELOX方案化療有助于提高不可切除肝轉移的切除率，同時其3年生存率亦明顯提高，達到了76%，而未切除的患者為15%，因此HAI FUDR聯合XELOX方案化療有助于提高不可切除肝轉移的切除率，從而延長患者的生存周期。

4 結 論

通過防癌健康教育宣傳，加深人們對結直腸癌肝轉移的認識，同時，促進人們養成健康的生活方式和良好飲食習慣，再加上定期的體檢等，可以有效地防止結直腸癌的發生，同時再配合中藥調理，運用“瘥后防復”理論，亦可對結腸癌的防治起到較好的療效[10]。盡管對結直腸癌肝轉移的研究也積累了大量的實驗數據，但在治療上仍不夠理想，特別是對于再次復發的結直腸癌肝轉移的患者，怎樣提高他們的存活率是當前科學水平下的重中之重。同時，臨終前的各種并發癥所帶來的痛苦，在身心上給患者深深的折磨，對患者自身及其家人都造成傷害。因此，對于結直腸癌肝轉移的患者，除了通過手術切除及放化療等治療手段，還應給予一定的心理輔助治療。期待在治療上找到更合理的方法，個體化治療，從而保障患者的生存率。

[1] Liu S,Zheng R,Meng Z,et al.Incidence and mortality of colorectal cancer in China,2011[J].Chinese Journal of Cancer Research,2015,27(1):22-8.

[2] Michl M,Heinemann V,Jung A,et al.Expression of cancer stem cell markers in metastatic colorectal cancer correlates with liver metastasis,but not with metastasis to the central nervous system[J].Pathology,research and practice,2015, 211(8):601-609.

[3] 錢 晶,蔣學通,徐傳奇,等.CAMP/PKA通路在結直腸癌肝轉移中的作用及機制研究[J].中華結直腸疾病電子雜志,2016,5(3):244-248.

[4] 呂 劍,徐傳奇,王道榮.血管生成擬態在結腸癌肝轉移中的表達及分子機制研究[J].國際外科學雜志,2016,43(8).

[5] Mattar R E,Al-Alem F A,Simoneau E,et al.Preoperative selection of patients with colorectal cancer liver metastasis for hepatic resection[J].World Journal of Gastroenterology,2016, 22(2).

[6] 王 魯,周嘉敏.結直腸癌肝轉移術后復發的再手術治療[J].肝膽外科雜志,2016,24(4):241-243.

[7] 王 琦,石亮榮,趙潔敏,等.肝動脈藥盒灌注氟脲苷聯合全身化療治療不可切除老年結直腸癌肝轉移[J].腫瘤基礎與臨床,2013,26(6):484-487.

[8] REACT研究協作組.貝伐珠單抗聯合含氟尿嘧啶類化療方案治療晚期轉移性結直腸癌的前瞻性、非干預性、全國多中心臨床研究(REACT)[J].臨床腫瘤學雜志, 2016, 21(10):865-873.

[9] Shi L,Zhao J,Lu Q, et al.Initial hepatic artery infusion and systemic chemotherapy for asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastasis[J].International Journal of Clinical& Experimental Medicine,2015,8(1):1000-8.

[10] 柯龍珠,羅 莉,唐東昕,等.淺談治未病理論中“瘥后防復”對腫瘤復發轉移的指導作用[J].貴陽中醫學院學報,2015,02:1-5.

本文編輯：李 豆

R735.3+7

A

ISSN.2095-6681.2017.22.26.02

國家自然科學基金項目，項目編號：81160417、81460697。貴州省科技支撐計劃項目，項目編號：黔科合SY字[2013]3026號、黔科合SY字【2014】3008-1號、黔科合SY字（2014）3026號、黔科合人才（2016）4032號。貴州省研究生工作站計劃，項目編號：黔教研合JYSZ字[2014]018。黔教研合GZS字[2016]08

陳 杰（1990-），男，碩士研究生，漢族，研究方向：中醫藥防治腫瘤的基礎及臨床研究

唐東昕（1977-），男，教授，碩士生導師，研究方向：中醫藥防治腫瘤的基礎及臨床研究。Tel：0851-85639497，E-mail：tangdongxin@sina.com