藏紅花素抗腫瘤的研究進展

藍天 何俊玲 徐海濱

藏紅花素抗腫瘤的研究進展

藍天 何俊玲 徐海濱

藏紅花（Crocus sativus）是一種鳶尾科番紅花屬的草本植物，廣泛分布于地中海沿岸、印度、西藏等，其花朵包含多種化學成分，作為中藥具有較高的藥用價值［1］。藏紅花素（Crocin）是藏紅花的主要成分，具有保護心肌、抗腫瘤、抗抑郁焦慮、提高性欲等作用［2］。已有幾項研究表明藏紅花素具有明確的抗腫瘤作用，有望成為有效的抗腫瘤藥物。本文旨在綜述藏紅花素抗腫瘤作用的研究進展。

1 藏紅花素抗腫瘤作用

1.1 白血病 Rezaee R等［3］發現藏紅花素通過誘導凋亡、降低活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產生抑制人T細胞白血病細胞MOLT-4生長。Sun等［4］也發現藏紅花素通過降低Bcl-2、上升Bax誘導凋亡，抑制G0/G1細胞周期，從而抑制白血病細胞HL-60，并在體內實驗中藏紅花素（6.25，25mg/kg）亦抑制裸鼠移植瘤的生長。

1.2 結直腸癌 有研究發現藏紅花素對人和動物結腸腺癌細胞均具有細胞毒作用（LD50：0.4、1.0mM），并證實藏紅花素可延長雌性結腸癌裸鼠的生存，延緩移植瘤的生長，但其亦可導致裸鼠急性腎小管壞死［5］。Aung HH等［6］報道經1mM藏紅花素處理后，結腸癌細胞HCT-116、SW-480和HT-29 cell增殖率分別下降至2.8%、52%和16.8%。Kawabata K等［7］證實經藏紅花素喂養的雄性ICR小鼠通過NF- κB通路抑制偶氮甲烷（azoxymethane）或葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate）的致結直腸癌作用，并可減少結直腸黏膜炎癥，降低黏膜中TNFα、IL-1β、IL-6、INF γ、NF-κB、COX-2和NOS等基因表達。

1.3 膀胱癌 Zhao P等［8］在體內及體外實驗中均發現藏紅花素通過誘導細胞凋亡及細胞周期阻滯抑制膀胱移行細胞癌細胞生長，其還發現經藏紅花素處理后，T24中p21（WAF1）和 cyclinD1在基因和蛋白水平發生移植的改變［9］。

1.4 前列腺癌 D'Alessandro AM等［10］發現藏紅花素通過Bcl-2下降，Bax上升，caspase-9上升誘導內源性凋亡，抑制5種惡性前列腺癌增殖（IC50 0.26～0.95Mm/ml），且呈時間和濃度依賴性。Festuccia C等［11］進行動物體內實驗發現藏紅花素通過N-cadherin和beta-catenin下降，E-cadherin上升，使2種前列腺癌細胞PC3和22rv1逆轉上皮間質變（epithelial-mesenchymal transdifferentiation，EMT），亦發現其通過MMP9、MMP2、uPA下降，從而抑制PC3和22rv1浸潤遷移。

1.5 其他胃腸道惡性腫瘤 Hoshyar R等［12］發現藏紅花素對胃腺癌細胞AGS生長具有抑制作用，且呈濃度和時間依賴性，并發現藏紅花增加胃腺癌細胞中Bax/Bcl-2比值，誘導細胞凋亡和阻滯細胞周期于G0/G1。Noureini SK等［13］研究發現，藏紅花素對肝細胞癌細胞HepG2有細胞毒作用（IC50 2mg/ml），且相對于空白對照，經藏紅花素處理后的HepG2相對端粒酶活性下降60%。Bakshi等［14］學者證實藏紅花素通過凋亡和細胞周期阻滯抑制胰腺癌BxPC-3增殖。

1.6 其他腫瘤 Li X等［15］發現相對于順鉑、藏紅花素單藥，順鉑聯合藏紅花素可顯著抑制骨肉瘤細胞MG63和OS732侵襲，且增加cleaved caspase-3和caspase-8表達，誘導細胞凋亡。Mousavi SH等［16］證實納米脂質體藏紅花素通過誘導G1細胞周期阻滯和凋亡抑制卵巢癌細胞Hela和乳腺癌細胞MCF7增殖（IC50 48h 0.61，0.64 mM）。Sun J等［17］發現藏紅花素抑制舌鱗狀細胞癌Tca8113內DNA和RNA合成，誘導細胞凋亡，抑制Tca8113增殖。

2 藏紅花素的抗腫瘤作用機制

2.1 藏紅花素誘導細胞凋亡 細胞凋亡和細胞增殖均是生命的基本現象，是維持體內細胞數量動態平衡的根本，而腫瘤細胞過度增殖和凋亡抑制，造成其無限制增殖生長。因此利用各種治療手段促進腫瘤細胞凋亡是抗腫瘤治療的重要策略之一。藏紅花素主要通過抑制Bcl-2表達，增加Bax表達，激活caspase瀑布（cleaved caspase-3、caspase-9和caspase-8上升），從而誘導內源性細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖［14-17］。

2.2 藏紅花素誘導細胞周期阻滯 周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）組成的蛋白激酶復合體推動細胞周期進程。多項研究應用流式細胞儀檢測證實藏紅花素可阻滯多種腫瘤細胞于G0/G1期［8，10］，研究發現細胞阻滯可能與Cyclin D1和survivin 表達增加有關［8］。2.3 藏紅花素逆轉EMT 惡性腫瘤的進展于上皮表型缺失和間質表現獲得有關，EMT有利于腫瘤侵襲轉移。實驗研究發現藏紅花素治療后的裸鼠前列腺癌腫瘤內E-cadherin、K18表達增加，N-cadherin、β-catenin表達減少，且MMP9、MMP2和uPA表達減少，逆轉EMT，抑制腫瘤轉移［11］。β-catenin與一些人類惡性腫瘤有關，且在Wnt信號通路中發揮重要作用。因此藏紅花素抗腫瘤作用可能與Wnt信號通路有關。

2.4 藏紅花素對活性氧的影響 ROS在多種惡性腫瘤細胞中含量較高，其有利于腫瘤的增殖、侵襲和轉移，并與腫瘤耐藥性有關。多項研究發現藏紅花素具有抗氧化作用［2，18］。亦有研究證實藏紅花素可減少ROS產生，從而誘導白血病細胞凋亡［3］。但在卵巢癌細胞Hela中，藏紅花素并未顯著減少ROS［19］。這些研究表明，藏紅花素對ROS的影響因細胞而異，其內在機制有待進一步深入研究。

3 展望

3.1 藏紅花素聯合其他化療藥物的協同作用 在臨床上，多種藥物聯合抗腫瘤應用不僅增強療效且避免耐藥細胞產生和降低藥物毒性。有研究顯示藏紅花素聯合順鉑協同抑制骨肉瘤細胞增殖和侵襲［15］。藏紅花素聯合其他藥物是否具有協同抗腫瘤作用，其內在機制，有待進一步探索。

3.2 藏紅花素抑制的信號通路 多種從植物中提取的中藥單體以某細胞信號通路為靶點抑制腫瘤細胞生長，如葫蘆素B對STAT信號通路的抑制［20］、大黃素對Wnt信號通路的抑制［21］等。在現有藏紅花素研究中，僅少量研究表明其抑制腫瘤細胞生長與wnt和NF-kappaB信號通路中某些主要蛋白表達有關［7，11］。但這些信號通路的抑制與細胞凋亡和生長增殖抑制的關系仍有待研究。

目前以細胞毒藥物為主的抗腫瘤治療，其療效逐漸進入平臺期。而靶向藥物治療由于人們對腫瘤形成和發展機制尚未完整認識，且腫瘤的發生發展涉及多階段、多個基因及多條信號通路的異常，使其研發和應用受到限制。因此人們把目光投向具有抗腫瘤作用的草藥。而藏紅花素是中藥藏紅花提取的單體組分。近年研究顯示，其對多種惡性腫瘤細胞具有抗腫瘤作用。藏紅花素不僅通過誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制ROS，顯著抑制腫瘤細胞的增殖生長，還作用于某些信號通路，從而改變腫瘤細胞的惡性生物學行為。

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