慢性腎臟病非透析患者中血清25-羥維生素D3與心肌損傷的相關性

賀德剛

慢性腎臟病非透析患者中血清25-羥維生素D3與心肌損傷的相關性

賀德剛

目的 通過對慢性腎臟病（CKD）非透析患者中心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和活性維生素D3水平的研究，分析心肌損傷的原因，探討活性維生素D3與心肌損傷的可能作用機制。方法 對443例CKD 2～5期非透析患者的臨床資料進行回顧性分析。使用組間比較、單因素線性回歸分析探討血清cTnT與維生素D3之間的關系。結果 （1）除CKD1期患者外，CKD 2～5期的cTnT的均值分別為（0．114±0．093）ng/ml、（0．166±0．110）ng/ml、（0．193±0．160）ng/ml、（0．218±0．140）ng/ml，均高于對照組（0．038±0．016）ng/ml，與對照組相比，P＜0．05；而CKD患者中CK-MB水平無明顯升高，與對照組相比，P＞0．05。（2）在CKD 3期中，隨著維生素D水平從正常到缺乏，cTnT的水平從（0．148±0．120）ng/ml到（0．198±0．140）ng/ml逐漸升高，與對照組均值（0．038±0．016）ng/ml相比，P＜0．05。而CK-MB的均值水平無明顯變化，與對照組相比，P＞0．05。（3）在CKD 3期中，隨著維生素D的降低，平均cTnT水平逐漸增高，兩者呈負相關（r=-0．105，P＜0．05）結論 （1）CKD患者心肌損傷存在CKD患者各期，且隨著CKD分期逐漸加重，心肌損傷逐漸加重，cTnT可作為一個反應心肌損傷的指標。（2）維生素D具有多效的生物學效應，在心肌損傷的保護中有一定的作用。

肌鈣蛋白T；腎功能衰竭；慢性；心肌損傷

慢性腎臟病（CKD）患者常常并發許多心血管系統疾病，例如：左室肥厚、心肌損傷、血管鈣化等，尤其是進入腎臟病的終末期，其心血管疾病（CVD）患病率和病死率約高于普通人群15～20倍。心肌肌鈣蛋白T（cTnT）是廣泛應用的心肌標志物之一，對心肌損傷具有很高的靈敏度和特異度。維生素D，尤其是活性代謝產物1，25-二羥維生素 D3[1，25-（OH）2-VitD3]在調節各種生物過程如鈣穩態、免疫調節、細胞增殖和分化中發揮重要作用。本實驗通過對CKD非透析患者中cTnT和活性維生素D3水平的研究，分析心肌損傷的原因，探討活性維生素D3與心肌損傷的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012 年1月～2013年12月在我院腎內科住院的CKD2～5期非透析治療患者443例，CKD的診斷和分期標準依據K/ DOQI指南［1］。男231例，女212例；年齡（56.72±14.64）歲。排除標準：（1）已接受透析治療者；（2）接受過甲狀旁腺切除等手術；（3）惡性腫瘤、急性肝衰、急性腎衰、急性感染期；（4）入選前2個月內應用過維生素D或其類似物、降鈣素或影響其代謝的藥物；（5）近期新進發生心血管事件（包括急性心肌梗死、心律失常、心絞痛發作）者。對照組：門診常規體檢者106例，男59例，女47例，年齡（58.46±12.40）歲。所有患者均簽署知情同意書，通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

研究者空腹采血檢測cTnT 、CK-MB、25（OH）D3，采用OLYMPUS AU5400生化測定儀。25（OH）D3檢測采用電化學發光法，試劑盒為上海羅氏公司。25（OH）D3國際標準：缺乏：＜20 μg/L（50 nmol/L） ；不足：20～30 μg/L（50～75 nmol/L）；充足：＞30 μg/L（75 nmol/L） 。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析，數據以（均數±標準差）表示，兩組間計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，相關分析用Persson直線相關分析方法及Spearman相關分析方法進行。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一 般情況

CKD組443例，男性231例，平均年齡（56.72±14.64）歲。對照組106例，男59例，平均年齡（58.46±12.40）歲。兩組中除年齡、性別無統計學差異外，肌酐、血紅蛋白水平均有差異，見表1。

2.2 血清cTnT、CK-MB水平比較

5組血清cTnT、CK-MB水平變化：如表2。隨著慢性腎臟病的進展，CKD2期、3期、4期、5期的平均cTnT水平均升高（P＜0.05），均高于對照組水平（P＜0.05）。平均CK-MB水平可見升高，但與對照組相比（P＞0.05），差異無統計學意義。

2.3 CKD3期3組的血清cTnT、CK-MB水平比較

CKD3期3組不同濃度25（OH）D3的cTnT、CK-MB水平變化：如表3。在CKD3期，不同濃度25（OH）D3的平均cTnT（P＜0.05），均高于對照組水平（P＜0.05）。 平均CK-MB水平有變化，但與對照組相比（P＞0.05），差異無統計學意義。

表1 兩組基本資料比較

表2 5組cTnT、CK-MB水平比較

表2 5組cTnT、CK-MB水平比較

組別 例數 cTnT（ng/ml） CK-MB（U/L）CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期對照組121 102 108 112 106 t P 0．114±0．093 0．166±0．110 0．193±0．160 0．218±0．140 0．038±0．016 11．425＜0．05 10±3 11±4 12±4 14±5 7±3 0．974＞0．05

表3 CKD3期3組25（OH）D3的cTnT、CK-MB水平比較

表3 CKD3期3組25（OH）D3的cTnT、CK-MB水平比較

組別 例數 cTnT（ng/ml） CK-MB（U/L）25（OH）D3缺乏25（OH）D3不足25（OH）D3充足對照組33 38 31 106 t P 0．198±0．140 0．176±0．110 0．148±0．120 0．038±0．016 10．743＜0．05 8±5 7±4 11±3 7±3 0．845＞0．05

2.4 CKD3期中25（OH）D3與cTnT水平的相關性

在CKD3期，隨著25（OH）D3的降低，平均cTnT水平逐漸增高，兩者呈負相關（r=-0.105，P＜0.05）。

3 討論

腎病發病特點有“三高”“三低”：發病率高、伴發的心血管病患病率高、病死率高；全社會對腎病的知曉率低、防治率低、伴發心血管病的知曉率低［2］。心血管病變是慢性腎臟病患者最常見的死因和主要的并發癥。因此，此類事件的早期預防和診治是我們研究和工作的重點。

心肌肌鈣蛋白T是心肌肌鈣蛋白的組成部分，當心肌缺血等導致心肌細胞損傷時，cTnT從心肌細胞漏出進入血循環，導致血中cTnT水平升高。一直以來cTnT聯合CK-MB等指標作為檢測心肌損傷的重要指標。它能否作為預測慢性腎臟病中心血管事件的一個重要指標，我們設計了此實驗方案，為排除CKD患者透析對其心血管系統血流動力學的影響及對某些分子物質的清除影響，我們選擇了CKD非透析的患者作為初步的研究對象。通過實驗我們觀察到除CKD1期患者外，CKD2、3、4、5期的cTnT的均值分別為（0.114±0.093）ng/ml、（0.166±0.110）ng/ml、（0.193±0.160）ng/ml、（0.218±0.140）ng/ml，均高于對照組，與對照組均值（0.038±0.016）ng/ml相比，P＜0.05，而CKD患者中CK-MB水平無明顯升高，與對照組相比，P＞0.05，說明其敏感性較cTnT差。這與近期研究結果一致，Hasegawa等［3］對442例CKD非透析患者的分析顯示61.3%的患者cTnT濃度高于人群第99%百分位數0.014 μg/L。而且在我們的實驗中觀察到隨著CKD的進展cTnT值進一步增高，提示cTnT可作為慢性腎臟病心肌損傷的重要指標。Deflippi等［4］對148例腎小球濾過率小于60 ml?min-1?（1.73 m2）-1非透析CKD患者的研究發現，cTnT與腎小球濾過率呈負相關（r=-0.480，P＜0.001）。但在CKD患者中沒有急性心梗時，而出現cTnT的升高，可能的原因為：（1）腎清除率下降；（2）慢性腎功能衰竭（CRF）患者常伴有心力衰竭、左心室肥厚等，可出現cTnT升高；（3）CRF患者存在血管內皮功能障礙，導致心肌微小損傷；（4）繼發與尿毒癥性心臟損害；（5）其他如炎性反應等。而在我們的實驗中CKD1期沒有表現出明顯增高，可能與此期患者的腎功能沒有受損，同時不存在心衰、高血壓、心肌肥厚等有關。

但CKD的心血管事件的主要表現，除心肌損傷外，還有高血壓、左心室構象變化、血管鈣化等，所以該實驗單從心肌損傷一方面來預測CKD患者的心血管事件的患病率和病死率不全面。此外，貧血、鈣磷代謝紊亂、微炎癥等都可能影響到cTnT水平，這些因素的分析我們將在進一步的實驗中完善，而且除心肌損傷的傳統指標外，新近發現白介素-6、單核細胞趨化蛋白-1、高敏C反應蛋白都可作為反映心肌損傷的指標［5］，我們將在下一步的設計中添加。

維生素D從食物中攝取，在肝臟中轉化為25-羥維生素D3，經腎臟羥化為有生物活性的1，25-（OH）2-VitD3。而25-羥維生素D3半衰期在3周左右，臨床上常常通過測定血25-羥維生素D3來衡量維生素D3水平。

活性維生素D通過與細胞內的維生素D受體（VDR）結合廣泛參與人體免疫應答以及細胞生長、分化、凋亡等生物學效應［6］。已有的研究表明活性維生素D在心臟瓣膜鈣化、頸動脈的粥樣硬化、糖尿病的血管病變有影響，它是否在CKD的心肌損傷中發揮作用，我們設計此實驗方案。在CKD發展的過程中，維生素D廣泛存在不足，已有研究表明在CKD3-5期明顯存在維生素D的不足，為排除CKD隨腎小球的濾過率下降可能對其吸收和代謝的影響，我們選取了在CKD3期患者作為研究對象。我們將維生素D分為正常組、不足組、缺乏組，觀察隨著維生素D水平的缺乏，cTnT的水平從（0.148±0.120）ng/ml到（0.198±0.140）ng/ml逐漸升高，與對照組均值（0.038±0.016）ng/ml相比，P＜0.05。而CK-MB的均值水平無明顯變化，與對照組相比，P＞0.05。VDR廣泛存在血管內皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞等組織中，體內維生素D水平變化時，血管、心臟也會相應受到影響。對嚙齒類動物的研究表明，維生素D有對抗心臟肥大和心肌功能失調的作用。基質金屬蛋白酶參與血管壁重塑炎性反應，維生素D可抑制基質金屬蛋白酶mRNA的表達，抑制心血管損傷中炎性反應的多個環節［7］。我們推測維生素D對心肌損傷有保護作用，可能通過：（1）影響鈣磷代謝；（2）參與微炎癥反應；（3）類激素作用，可以通過免疫調節，抗氧化等途徑發揮保護作用［8］；（4）影響心肌血管的舒縮功能。

但在CKD3期維生素D正常水平組中，cTnT的水平也高于對照組，考慮維生素D并不是影響cTnT水平的唯一因素，我們推測凡是能調節心肌供血供養，參與血管鈣化，心肌的損傷修復等因素都可能影響cTnT的水平變化。下一步實驗室中我們將完善像血白蛋白、血磷、PTH和Hb這些因素的研究，且CKD3期同期患者中因其病因基礎不同，像糖尿病、血管炎這些疾病病變的基礎就是血管的病變，所以有可能造成CKD3期患者中原本心肌損傷的程度可能不同，我們將選取一種代表性疾病進一步研究活性維生素D對心肌損傷的作用。

綜上所述，CKD患者心肌損傷存在CKD患者各期，且隨著CKD分期逐漸加重，心肌損傷逐漸加重，CTnT可作為一個反應心肌損傷的指標。維生素D具有多效的生物學效應，在心肌損傷的保護中有一定的作用。

［1］ National Kidney Fondation． K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease［J］． Am J Kidney Dis，2003，42（4 S 3）：S1-S201．

［2］ 章友康． 慢性腎病，科學飲食至關重要［J］． 家庭醫藥，2012，32（10）：62．

［3］ Hasegawa M，Ishii J，Kitagawa F，et al． Prognostic value of highly sensitive troponin T on cardiac events in patients with chronic kidney disease not on dialysis［J］． Heart Vessels，2013，28（4）：473-479．

［4］ Defilippi C，Seliger SL，Kelley W，et al． Interpreting cardiac troponin results from high-sensitivity assays in chronic kidney disease without acute coronary syndrome［J］． Clin Chem，2012，58（9）：1231-1234．

［5］ López-Cuenca，Manzano-Fernández S，Lip GY，et al．Interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein for the prediction of outcomesion non-ST-segment elevation acute coronary syndromes［J］． Rev Esp Cardiol，2013，66（3）：185-192．

［6］ 孫達，王嬌姣，王力寧，等． 25羥維生素D3與IgA腎病臨床病理關系研究［J］． 中國實用內科雜志，2016，36（6）：472-475．

［7］ 耿志秀． 維持性血液透析患者維生素 D 缺乏對心功能與血壓的影響［J］． 中國醫藥導報，2015，12（8）：61-64．

［8］ Alvarez JA，Zughaier SM，Law J，et al． Effects of high-dose cholecalciferol on serum markers of inflammation and immunity in patients with early chronic kidney disease［J］． Eur J Clin Nutr．，2013，67（3）：264-269．

The Relationship Between Serum 25-Hydroxyvitamin D3and Myocardial Injury in Non-Dialysis Chronic Kidney Disease Patients

HE Degang Department of Internal Medicine，The First Affiliated Hospital of Xinglin Hospital Branch of Medical College of Xiamen University，Xiamen Fujian 361000，China

Objective To analyze reasons of myocardial injury and to explore the functional mechanism of vitamin D3and myocardial injury through researches of serum cardiac troponin T（cTnT）and vitamin D3in non-dialysis chronic kidney disease（CKD）patients． Methods Crosssectional study was applied． The clinical data of 443 inpatients without dialysis CKD from stage 2 to 5 were analyzed retrospectively． And comparisons between groups and lineal regression analysis were utilized to investigate the relationship between serum vitamin D3and cTnT．Results （1）Except patients of CKD1，average cTnT in CKD2-5 were（0．114±0．093）ng/ml，（0．166±0．110）ng/ml，（0．193±0．160）ng/ml，and（0．218±0．140）ng/ml，which were higher than control group （0．038±0．016）ng/ml．Compared with the control group，the difference was statistically significant（P＜ 0．05）． However，the level of CK-MB in patients with CKD has no obvious rise，P＞ 0．05．（2）With vitamin D decreasing from normal to lack in CKD3，the level of cTnT increased from（0．148±0．120）ng/ml to（0．198±0．140）ng/ml．Compared with normal control group（0．038±0．016）ng/ml，the difference was statistically significant（P＜ 0．05）． However，the level of CK-MB in patients with CKD has no obvious rise，P＞0．05．（3）The average cant gradually increased with the reduction of vitamin D in CKD3，which showed a negative correlation（r=-0．105，P＜ 0．05）． Conclusion （1）Myocardial injuries exist in CKD2-5 and will exacerbate with CKD stage aggravation． cTnT can be used as a reaction index of myocardial injury．（2）With multiple biological effects，vitamin D could play a certain role in the protection of myocardial injury．

CTnT，Kidney failure，Chronic，Myocardial injury

R692

A

1674-9316（2016）23-0035-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2016．23．018

廈門大學附屬第一醫院杏林分院內科，福建 廈門 361000