亞低溫治療所致感染并發癥的研究進展

劉 猛， 王爾松

復旦大學附屬金山醫院神經外科，上海 201508

·綜述·

亞低溫治療所致感染并發癥的研究進展

劉 猛， 王爾松*

復旦大學附屬金山醫院神經外科，上海 201508

亞低溫治療常用于腦、脊髓、心臟等器官的缺血性或外傷性損害，對這些器官有明顯的保護作用，然而其在治療過程中亦可誘發多種并發癥。本文主要就亞低溫治療過程中感染并發癥的發病機制、臨床特點、診斷、防治及預后等方面作一綜述。

亞低溫治療;感染;并發癥

亞低溫治療由于其在腦神經功能及器官組織缺血缺氧方面的保護作用，在顱腦外傷、卒中、心臟驟停及新生兒缺血缺氧性腦病等方面廣泛應用。但亞低溫治療過程中可引起較多并發癥，如果處理不當，則可能弊大于利。其中，感染是亞低溫治療過程中的常見并發癥之一，以肺炎和敗血癥為主。現就亞低溫治療導致感染發生的機制、臨床特點以及處理措施等進行總結。

1 亞低溫治療概述

亞低溫治療是利用物理或化學降溫方法，使患者體溫處于一定范圍內的低溫狀態。降溫可以是局部腦組織或全身降溫，也可以是血管內或是體表降溫。一般將低溫治療分為：超深度低溫(4～16℃) 、深度低溫(17～27℃) 、中度低溫(28～32℃) 、輕度低溫(33～35℃) 。臨床上一般采用中度及輕度低溫，即28～35℃ 。

亞低溫具有降低組織代謝率、減少乳酸鹽聚集、穩定細胞內鈣離子濃度、減輕炎性級聯反應、保護血腦屏障、減少自由基的產生等作用[1-3]。亞低溫治療可通過降低組織炎性反應及機體免疫反應而減輕組織缺血缺氧狀態下的繼發性損傷，但可能同時導致患者免疫功能低下，使感染率增加。亞低溫治療并發感染的發生率為40.6%～56%[4-6]，其中以肺炎及敗血癥最易發生。亞低溫治療并發感染最常見的致病菌與醫院獲得性感染的常見致病菌一致，主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌等[4-6]。

2 亞低溫治療所致感染的發病機制

2.1 亞低溫治療對免疫細胞的影響 亞低溫治療會導致患者外周血免疫細胞數量減少、活性抑制。Du等[7]研究亞低溫對腫瘤微環境的影響時發現，亞低溫可抑制淋巴細胞增殖，減弱CD8+T細胞毒性，同時增加調節性T抑制細胞(Treg)的表達，由此認為亞低溫會誘導免疫微環境抑制。目前，亞低溫對免疫細胞影響的原因尚不明確。 Bouma等[8]在對倉鼠模擬冬眠的研究中發現，低體溫通過抑制1-磷酸神經鞘氨醇(S1P)從紅細胞的釋放，使血漿S1P水平降低，進而調節淋巴細胞從淋巴組織的釋放。這一現象在進行亞低溫治療的患者中可能也存在。

2.2 亞低溫治療對各種細胞因子的影響 目前已證明，白細胞介素-6(IL-6)、IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子可作為炎癥介質調節機體自然免疫，激活淋巴細胞、巨噬細胞，參與機體的炎癥反應。而IL-10則是免疫反應的負調控因子，抑制機體炎癥反應[8]。Gibbons等[9]用脂多糖(LPS)刺激BV-2小膠質細胞系，37℃條件下，LPS導致細胞環氧化酶-2(COX-2)、IL-6、TNF-α表達升高；而亞低溫處理組(33℃)則抑制細胞IL-6、TNF-α的表達，即亞低溫可抑制細胞炎性反應。然而，該研究中，亞低溫處理后，COX-2的表達升高。COX-2的升高會促進前列環素的產生，導致炎癥反應的發生。因此，有研究[10]認為，亞低溫處理可促進炎性反應。亞低溫處理對COX-2表達影響的機制還有待進一步研究。

2.3 亞低溫治療對核轉錄因子κB(NF-κB)的影響 NF-κB是最初從B淋巴細胞中提取的一種核蛋白，當細胞受到炎癥反應或氧化應激刺激時，NF-κB發生磷酸化而激活，并通過核孔進入細胞核，調控基因表達，促進炎性因子產生，參與炎性反應[11]。而亞低溫治療可抑制NF-κB的表達和激活，抑制NF-κB轉移至胞核內，從而減弱炎性反應，保護組織[12]。但Zheng等[10]用心肺轉流術構建豬肺缺血再灌注模型，低溫處理使豬直腸內溫度達18℃，結果發現，肺巨噬細胞NF-κB上調、TNF-α等炎性因子表達迅速增加，導致中性粒細胞聚集，釋放溶解酶等毒性物質，導致早期肺損傷。上述研究說明，輕中度低溫可抑制炎性反應，而過度的低溫反而會加重炎性反應，對患者造成二次損害。

2.4 亞低溫治療通過影響電解質平衡促進感染發生 亞低溫治療一方面可導致患者出現多尿癥，使體內電解質流失；另一方面可導致酸中毒的發生，使電解質離子在細胞間轉移。兩方面均導致患者內環境電解質消耗，外周血鉀、鎂、磷等降低[13]。其中，血磷水平降低會引起骨骼肌、平滑肌收縮功能障礙。若膈肌等呼吸肌受影響，則會延長患者呼吸機使用時間，增加患者脫機難度，從而導致患者肺部感染率增加[14]。腸道平滑肌功能障礙可能導致患者腸道菌群失調，引發腹膜炎。因此，亞低溫治療伴發的電解質失衡也會增加患者感染風險。

3 常見亞低溫治療所致感染及臨床特征

3.1 肺 炎 亞低溫治療的患者中，肺炎發生率為27.5%～65.0%[15-17]。肺炎致病菌中革蘭陽性菌(G+)約占40.8%，主要為金黃色葡萄球菌(19.0%)和肺炎鏈球菌(15.2%)；革蘭陰性菌(G-)約占59.2%，主要為流感嗜血桿菌(18.0%)和大腸桿菌(11.4%)[17]。使用鼻胃管會減弱患者咽喉反射，使患者咳嗽困難；使用氣管插管輔助通氣易導致患者深部氣道細菌定植。這些因素可能使接受亞低溫治療的患者更易發生肺炎。

3.2 敗血癥 接受亞低溫治療的患者中，敗血癥的發生率為5.7%～13.3%[16, 18]。一項meta分析[19]報道，接受亞低溫治療患者敗血癥的發生率是對照組的1.8倍。亞低溫治療在增加患者敗血癥發生風險的同時，一方面可掩蓋發熱這一重要體征，延誤敗血癥診治；另一方面，低體溫會影響機體原有的免疫炎性反應[20]，加大感染嚴重程度。血清乳酸鹽濃度、器官衰竭的數目以及生理功能損害程度可預測敗血癥患者的死亡率及預后[21]。

3.3 手術切口感染 由于低溫使患者皮膚血管收縮，加之治療過程中鎮靜麻醉藥物的使用會降低血壓，影響外周血管充盈，導致臥床患者發生褥瘡，導致患者創口感染甚至很難愈合[22]。Seamon等[23]的臨床研究證明，圍手術期發生低體溫(<35℃)者，手術部位感染發生率約36.1%，且細菌定植傷口部位<3 h即導致傷口感染。因此，亞低溫治療時應注意觀察患者容易受壓部位皮膚的狀況。

3.4 其 他 泌尿系統感染在亞低溫治療過程中較少發生。在Geurts等[19]的meta分析中， 接受亞低溫治療患者尿路感染的發生率低于常規治療患者(RR=0.86，95%CI 0.58～1.28 )。此外，亞低溫治療還可能導致患者發生胰腺炎等非感染性炎癥。

4 亞低溫臨床實施與感染發生的關系

亞低溫治療臨床實施分為降溫、溫度維持、復溫3個階段。Kim等[24]在對心臟驟停患者的預后研究中提出，敗血癥、肺炎等感染的發生與降溫和復溫過程是否相關尚未明確。Polderman[25]認為，亞低溫治療誘發的感染主要發生在亞低溫實施的維持階段，而不是降溫或復溫階段。因此降溫及復溫過程與患者發生感染的關系不大，而亞低溫溫度控制及低溫維持時間的長短與患者發生感染相關。

Dankiewicz等[26]在院外發生心臟驟停的患者接受目標溫度控制治療的研究中發現，患者接受33℃或36℃溫度控制治療，感染的發生率差異無統計學意義，但感染的發生可能增加患者死亡率。而Annborn等[27]研究發現，心臟驟停且發生休克的患者接受33℃或36℃溫度控制治療后，患者的死亡率差異亦無統計學意義。但戢翰升等[28]在對重型顱腦損傷患者的亞低溫治療中發現，33℃～35℃溫度控制較<33℃可以減少亞低溫相關并發癥，并能更好地保護神經功能。更精確的亞低溫目標溫度控制值得進一步探索。

大多數學者認為，亞低溫治療維持時間越長，患者感染風險越大。Polderman[25]指出，亞低溫治療持續時間>24 h與感染發生密切相關。而Geurts[19]認為，亞低溫治療持續時間>12 h即增加感染風險。章國軍等[29]對顱腦創傷患者進行亞低溫治療時發現，亞低溫治療前6 d亞低溫組與常溫組免疫球蛋白(IgM、IgG)及補體水平均下降，但差異無統計學意義；亞低溫治療持續超過2周后，亞低溫組患者的IgM、IgG較常溫組明顯增高，即亞低溫治療患者的免疫反應高于常溫組。

5 亞低溫治療所致感染的診斷

由于亞低溫治療的干預，發生感染的患者體溫并不會升高，白細胞計數等炎性指標亦受到亞低溫治療影響，給臨床診斷增加難度。

5.1 肺 炎 對于肺炎患者，除了常規的痰培養、炎性指標檢查、影像學檢查外，患者入院后第1天的呼氣末正壓通氣(PEEP)≥10.5 mbar(1 mbar=100 pa)可以預測肺炎發生[15]。增大的PEEP可促使病原體進入肺部[15]，但亦可能增加肺炎患者氧供。增大的PEEP是否可作為患者發生肺炎的預測指標，尚需進一步前瞻性試驗明確。

5.2 敗血癥 對于敗血癥的診斷，血培養仍為金標準。血液中降鈣素原(PCT)診斷敗血癥的敏感度及特異度均高于C反應蛋白(CRP)、白細胞計數[30]；PCT還用于鑒別病原體感染與無菌性炎性反應[31]；而且，PCT水平不會受到激素或非甾體類抗炎藥物的影響。由于PCT有較高的陰性預測值，因此臨床主要將其用于排除細菌感染。目前新興的診斷方法PCR/ESI-MS(聚合酶鏈式反應結合電噴霧電離質譜)在診斷血液感染方面有較高的敏感度，其確定病原菌的能力是血培養的3倍，且診斷速度較快，僅需6 h即可做出診斷，而血培養一般需要2～3 d[32]。

5.3 手術切口感染 亞低溫治療所致手術切口感染分3類：(1)手術切口表面感染僅累及皮膚或皮下組織；(2)深部感染累及手術切口深部組織；(3)器官或轉移性感染累及手術切口以外的遠處器官或組織(多由術中操作引起)。手術切口感染可按照美國國家醫療安全網(NHSN)提出的診斷標準，通過臨床表現確診，如傷口處化膿、皮膚發紅及皮溫升高、出現膿皰等[23]。

6 亞低溫治療所致感染的防治和預后

Mongardon等[33]指出，亞低溫治療雖然會升高感染發生率，但是，感染一般對患者的預后沒有影響。各種感染應以預防為主，預防性使用抗生素可減少患者肺炎及敗血癥的發生，縮短患者的住院時間[23]，但對患者預后及死亡率沒有影響[34]。這可能是因疾病本身的嚴重程度掩蓋了抗生素的效果[18]。但是，預防性使用抗生素可能增加耐藥菌的產生，額外增加醫療費用。但Davies等[4]研究指出，院外發生心臟驟停入ICU后接受亞低溫治療的患者中，入院后7 d內接受抗生素治療者的死亡率明顯低于未接受抗生素治療的患者(56.6%vs75.3%，P=0.025)。預防性使用抗生素是否影響患者死亡率及是否有必要，目前尚有分歧。上述研究結果的差異可能與病種及疾病的嚴重程度有關，尚需進一步證實。

綜上所述，亞低溫治療易導致患者發生感染，其發生機制尚未明確，實施條件目前沒有統一標準，也缺乏更有效的診斷指標。預防性使用抗生素能否使亞低溫治療的患者獲益也存在分歧。因此，尚需進一步進行基礎和臨床研究，以改進亞低溫治療的條件，最大程度減少亞低溫治療所引起的感染。

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Therapeutic hypothermia and infection: recent progress

LIU Meng, WANG Er-song*

Department of Neurosurgery, Jinshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201508, China

Because of the obvious protective effect on brain, spinal cord, heart and other organs, therapeutic hypothermia is used widely in ischemic or traumatic damage. However, it can induce a variety of complications in the course of treatment. The aim of this article is to review the pathogenesis, clinical features, diagnosis, prevention and treatment, and prognosis of infectious complications induced by therapeutic hypothermia.

therapeutic hypothermia; infection; complications

2017-02-15接受日期2017-03-15

劉 猛, 碩士, 住院醫師. E-mail: 277175516@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-34189990, E-mail: wersong@aliyun.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170118

R 454.5

A

[本文編輯] 姬靜芳