同時進行抗結核和抗丙型肝炎治療一例

李雙初 郭玉霞 程芝 王俊 陳紅璋 李珊

·病例報告·

同時進行抗結核和抗丙型肝炎治療一例

李雙初 郭玉霞 程芝 王俊 陳紅璋 李珊

我國人群丙型肝炎(簡稱“丙肝”)病毒感染率為1%～3%，感染者約3000萬例[1]。臨床上，肺結核并發丙肝比較常見，考慮到二者同時治療可能產生嚴重不良反應，一般需要先單獨治療結核病。丙肝是藥物性肝損傷的重要危險因素[2]，為減輕藥物性肝損傷，單獨治療結核病時多以Sm-INH-EMB-Lfx方案(Sm：鏈霉素，INH：異煙肼，EMB：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星)進行化療[3]。對于抗結核和抗丙肝病毒同時治療是否可行，是否可以減輕丙肝病毒對肝功能的影響，能否應用抗結核標準化學治療方案，以及會出現哪些不良反應與如何處理，一直是結核科醫生關心的重要問題。湖北省孝感市結核病防治所2015年采取抗結核和抗丙肝病毒同時治療的方案，治療了1例肺結核并發丙肝患者，取得了良好效果。現予以報告，并對上述問題進行探討。

臨床資料

患者，女，50歲，教師。年度體檢肝功能異常10余年，檢查未患乙型肝炎(簡稱“乙肝”)，因患有慢性淺表性胃炎，長期服用三九胃泰、雷尼替丁等，認為肝功能異常系胃藥所致，故未進一步檢查和治療。2015年1月8日因再一次體檢肝功能仍然異常，就診于孝感市中心醫院，查丙肝病毒核糖核酸(HCV-RNA)陽性，診斷為丙肝。1月10日開始，患者以聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFN-α-2a)，1支/次(180 μg)，1次/周，進行皮下注射，聯合口服利巴韋林0.3 g/次，3次/d，進行抗病毒治療；口服肌苷0.4 g/次和葡醛內酯0.2 g/次，均3次/d，進行保肝治療。2月14日復診于孝感市中心醫院，血常規檢查顯示白細胞、紅細胞、血紅蛋白均明顯降低，血小板正常。考慮藥物性貧血和白細胞計數降低，停用利巴韋林，以重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)和重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)進行對癥治療。2月15日開始出現痰中帶血，伴有低熱、盜汗，于2月20日來孝感市結核病防治所就診。

既往史：否認心臟病、高血壓、糖尿病、結核病病史。配偶曾罹患肺結核。患者1991年因十二指腸球部潰瘍輸血，后經治療十二指腸球部潰瘍愈合。目前，患有慢性淺表性胃炎。患者對青霉素過敏，服Lfx會出現失眠。

體格檢查：生命體征平穩，體質量45 kg，神志清醒，貧血容貌，皮膚及鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大，心、肺、腹部、四肢無異常。

2015年1月3—10日，患者在孝感市中心醫院進行檢查。血常規：白細胞3.88×109/L、紅細胞4.89×1012/L、血紅蛋白103 g/L、血小板163×109/L；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)114 U/L(正常值0～45 U/L)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)77 U/L(正常值0～45 U/L)、血清總膽紅素30.6 μmol/L(正常值1.7～28.0 μmol/L)、結合膽紅素13.7 μmol/L(正常值0～10.0 μmol/L)、非結合膽紅素16.9 μmol/L(正常值1～18.0 μmol/L)。乙肝三抗：HBsAb陽性，HBsAg、HBeAb、HBeAg、HBcAb均為陰性；甲型肝炎、戊型肝炎抗體均為陰性。抗-HCV IgG陽性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml(正常值<2.5×102IU/ml)。彩色超聲檢查顯示，肝臟實質光點稍增多，脾厚3.9 cm(正常值3～4 cm)。

2015年1月24日孝感市中心醫院復查：患者抗病毒和保肝治療2周后，肝功能恢復正常。2月14日血常規：白細胞2.54×109/L、紅細胞3.33×1012/L、血紅蛋白69 g/L、血小板125×109/L。

2015年2月20—23日，孝感市結核病防治所檢查：CT掃描顯示左肺上葉尖后段斑片狀、小結節狀邊緣模糊影。PPD皮膚試驗硬結平均直徑21 mm，痰涂片抗酸桿菌(+)3次。痰標本基因芯片菌種鑒定為：結核分枝桿菌復合群。痰標本結核分枝桿菌耐藥性基因檢測為：利福平(RFP)rpoB野生型，被檢者標本中未發現與RFP耐藥相關的基因突變；INHkatG野生型和inhA野生型，被檢者標本中未發現與INH耐藥相關的基因突變，提示該菌株極可能對RFP和INH均敏感。

診斷為：(1)丙肝；(2)藥物性貧血；(3)藥物性白細胞減少；(4)繼發性肺結核，左上，涂陽，初治，痰血；(5)慢性淺表性胃炎。

2015年2月23日開始在孝感市結核病防治所門診治療：(1)安絡血10 mg/次，3次/d，口服止血。(2)以2 EMB-INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化療(Rft：利福噴丁；PZA：吡嗪酰胺)。EMB：0.75 g/次，1次/d；INH：0.3 g/次，1次/d；Rft：0.45 g/次，2次/周；PZA：0.5 g/次，2次/d，1～2周后復查肝功能若正常，加至0.5 g/次，3次/d。均為口服。(3)繼續采用肌苷和葡醛內酯保肝治療。(4)繼續進行PEG-IFN-α-2a抗病毒治療，總療程為48周。(5)用rhG-CSF升白細胞治療，100 μg，1次/周，皮下注射，酌情增減。(6)用rHuEPO升紅細胞治療，3000 IU，1次/d，每隔2周連續7 d皮下注射，酌情增減。

2015年3月9日，因患者對EMB過敏，本所將化療方案調整為Sm-INH-Rft-PZA。Sm 0.75 g/次，1次/d，肌內注射；PZA加至0.5 g/次，3次/d。4月9日訴出現頭發、腋毛和陰毛脫落。4月18日，查血小板為55×109/L，以重組人白細胞介素11(rhIL-11)升血小板治療，1.5 mg/次，1次/d，皮下注射7 d。4月25日查血小板升高至73×109/L，痰涂片抗酸桿菌陰轉。5月8日，因患者對Sm過敏，方案調整為INH-Rft-PZA。6月10日停用PZA。10月18日，痰涂片抗酸桿菌陰性；CT掃描示肺部病灶大部分吸收，邊緣清晰，停用INH、Rft和保肝藥。累計化療7個月，其中，EMB服用6 d，Sm注射53 d，PZA服用92 d，INH和Rft服用215 d，實際化療方案可歸納為2 EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft，肺結核治愈。化療過程中，復查肝功能始終正常。

2015年10月29日患者復診于我所，訴雙下肢皮膚散在出血點。血常規：白細胞1.78×109/L、紅細胞4.16×1012/L、血紅蛋白79 g/L、血小板25×109/L。考慮血小板減少性紫癜，給予安絡血7 d、rhG-CSF 3 d、rhIL-11 7 d治療，10月 31日暫停1支PEG-IFN-α-2a(180 μg)。11月6日患者來我所復查，血常規：白細胞1.98×109/L、紅細胞3.86×1012/L、血紅蛋白73 g/L、血小板76×109/L，彩色超聲示脾厚4.5 cm。考慮溶血性脾臟腫大，脾亢可能。請孝感市中心醫院專家會診：建議行脾臟切除術。因患者拒絕手術，11月7日恢復抗病毒治療。12月12日注射第48支PEG-IFN-α-2a后，完成了預定抗病毒療程。療程中每3個月復查1次HCV-RNA，均為陰性。至此，丙肝治愈，依照患者要求停用所有藥物。

2016年3月21日患者來我所復查，血常規恢復正常。6月22日復查，毛發恢復正常。8月6日彩色超聲檢查顯示脾厚4.0 cm。2017年3月16日復查，HCV-RNA和痰涂片抗酸桿菌持續陰性，CT掃描顯示肺部病灶無復發。

討 論

肺結核并發丙肝，以Sm-INH-EMB-Lfx方案單獨治療肺結核時，存在2個問題：(1)仍然有部分患者因肝功能異常而不能堅持化療。石宏偉[4]報告了1例肺結核并發丙肝患者，因為擔心干擾素可能引起嚴重不良反應而未進行抗病毒治療，以INH-EMB-Lfx方案化療，ALT波動在80～220 U/L之間，最終患者未能堅持化療，肺結核未治愈。這種情況在臨床上比較常見。(2)一線標準化學治療方案中的INH+RFP+PZA是保證治療療效的核心藥物，聯合應用時對殺滅結核分枝桿菌能起到關鍵性的作用[5]，缺少RFP和PZA將會影響化療效果。

抗-HCV IgM和(或)IgG陽性，HCV-RNA陽性，可診斷為丙肝；丙肝抗病毒治療適應證為HCV-RNA陽性，符合適應證者應盡可能進行抗病毒治療；治療方案：PEG-IFN-α-2a每次180 μg，1次/周，聯合利巴韋林可提高療效，基本療程為48周[6]。本例患者治療前抗-HCV IgG為陽性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml，符合丙肝診斷和抗病毒治療原則。患者抗病毒并保肝治療2周后肝功能恢復正常，抗病毒治療1個月后診斷為涂陽肺結核，筆者得以對兩病同時治療，并進行持續觀察。

考慮到Rft是利福霉素類藥物的衍生物，其抗結核分枝桿菌活性比RFP強[7]，而對肝功能影響比RFP小[8]，故決定用Rft替換RFP。患者以2 EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化療，肺結核治愈；服用利巴韋林 35 d，注射PEG-IFN-α-2a 48支，丙肝治愈。觀察至2017年3月，兩病均未復發。從中獲得的經驗是：(1)結核病并發丙肝，同時抗結核和抗病毒治療是可行的。(2)具體做法是：以PEG-IFN-α-2a聯合利巴韋林抗病毒，并行保肝治療，待肝功能恢復后再使用含INH-Rft-PZA的化療方案。(3)有效抑制丙肝病毒復制能減輕或者消除丙肝病毒對肝功能的影響，因而用含INH-Rft-PZA化療方案時全療程肝功能保持正常，保證了化療效果。(4)主要不良反應有溶血、過敏、骨髓抑制、毛發脫落、脾臟腫大。(5)溶血和骨髓抑制表現為血紅蛋白降低和紅細胞、白細胞、血小板計數減少，嚴重時發生血小板減少性紫癜，停用利巴韋林，以rHuEPO、rhG-CSF、rhIL-11對癥處理可維持抗結核和抗病毒治療。(6)停PEG-IFN-α-2a后，血常規、毛發、脾臟分別于3個月、6個月、8個月恢復到治療前的水平。(7)須做好患者及家屬宣傳教育工作，加強患者用藥管理，密切監測，及時處理藥物不良反應。

通過對本例患者的治療，筆者認為，對于結核病并發丙肝的患者，單獨治療結核病時，從服用抗結核藥物開始，就要不斷地對化療方案、肝功能和化療效果進行綜合評估。若肝功能不影響有效化療方案的使用，則可先治愈結核病，再治療丙肝；若因肝功能異常影響有效化療方案的使用，進而可能影響化療效果，則應同時進行抗丙肝病毒治療。通過抗丙肝病毒和保肝治療，待肝功能恢復正常后，可采用含INH-Rft-PZA的方案進行抗結核治療。

由于藥物不良反應因人而異，抗結核與抗丙肝病毒同時治療時，肝損傷發生率是否會增加，以及是否還會出現其他不良反應，尚有待積累資料進一步研究。

[1] 李蘭娟，任紅.傳染病學. 8版.北京：人民衛生出版社，2013: 21.

[2] 雷建平，吳雪瓊，張文宏．抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策．中國防癆雜志，2013，35(11)：858-864．

[3] 卜建玲，高微微，謝莉，等．藥物性肝損害高危人群抗結核治療方案的探討．中國防癆雜志，2009，31(2)：91-93．

[4] 石宏偉．肺結核病合并病毒性肝炎抗癆治療體會．臨床肺科雜志，2006，11(4)：452．

[5] 戈啟萍，杜亞東，聶文娟，等．55例抗結核藥物所致重度肝損傷患者的臨床分析．中國防癆雜志，2016，38(6)：504-506．

[6] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會．丙型肝炎防治指南(2015更新版)．中華肝臟病雜志，2015，23(12)：906-923．

[7] 趙黎黎，馬海戰，曹文利，等．利福噴丁治療耐利福平肺結核80例臨床療效觀察．中國防癆雜志，2006，28(4)：244-246．

[8] 李進升，黃秋霞，余少英，等．含利福噴丁或利福平聯合化療方案對老年肺結核患者藥物性肝損傷的臨床比較．中國防癆雜志，2014，36(6)：514-516．

(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.024

432000 湖北省孝感市結核病防治所結核科(李雙初、郭玉霞、程芝、王俊、陳紅璋)；湖北省孝感市中心醫院檢驗科(李珊)

李雙初，Email：lishuangchu@126.com

2017-05-31)

注：李雙初和郭玉霞對本文有同等貢獻，為并列第一作者