提高急性缺血性卒中血管內機械取栓臨床獲益的幾項關鍵問題

張勇 曾現偉

·專論·

提高急性缺血性卒中血管內機械取栓臨床獲益的幾項關鍵問題

張勇 曾現偉

卒中； 腦缺血； 血栓切除術； 綜述

腦卒中是造成人類病死或病殘的主要原因之一。急性大血管閉塞導致的腦血流量（CBF）急劇下降可以引起嚴重的神經元損傷。若不能在治療時間窗內恢復腦組織灌注，則造成不可逆性腦損傷；而超出治療時間窗的血管再通，有時不但無法挽救腦組織，還可能引起再灌注損傷，甚至發生出血性轉化（HT）等繼發性腦損傷。

急性缺血性卒中治療的關鍵是特定時間內盡早開通閉塞的血管，挽救缺血半暗帶區。由于靜脈溶栓受到嚴格治療時間窗等的限制，且大血管閉塞或病情嚴重患者血管再通率較低（13%～18%），故靜脈溶栓治療效果欠佳，因此，國際上一直嘗試采用血管內治療直接開通閉塞的大血管，以期獲得更高的血管再通率和更佳的臨床效果［1］。2014年9月開始的一系列前瞻性多中心隨機對照臨床試驗，包括血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（MR CLEAN）、延長急性神經功能缺損至動脈內溶栓時間的臨床試驗（EXTEND-IA）、前循環近端閉塞小病灶性卒中的血管內治療并強調最短化CT掃描至再通時間臨床試驗（ESCAPE）、血管內機械取栓作為急性缺血性卒中血管內主要治療試驗（SWIFT PRIME）、西班牙8小時內支架取栓與內科治療隨機對照試驗（REVASCAT），相繼于2015年在N Engl J Med公布較為一致的研究結果，前循環大血管閉塞致急性缺血性卒中患者，采用以血管內機械取栓為主的血管內治療可以獲得明顯收益，血管再通率達79.6%～94.3%，術后90天臨床預后良好［改良Rankin量表（mRS）評分0～2分］率達32.6%～71.4%［2-6］。基于上述研究，美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）和中國卒中學會（CSA）等多個學術組織對前循環大血管閉塞致急性缺血性卒中患者采用血管內機械取栓治療作出強烈推薦（Ⅰ級推薦，A級證據）。Goyal等［7］對血管內治療缺血性卒中的5項隨機對照臨床試驗進行Meta分析即HERMES研究，結果顯示，每5例采用血管內治療的患者即可增加1例功能獨立患者，且不增加顱內出血風險。

自2015年開始，國內多所醫院競相開展血管內機械取栓，甚至許多未曾開展顱內動脈支架成形術的醫院也以《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015》［8］推薦為理由，積極宣傳和臨床推廣血管內機械取栓，認為此種方法治療急性缺血性卒中必定能夠取得良好臨床效果。事實上，血管內機械取栓臨床試驗的成功并非一蹴而就。回顧歷史，盡管經歷多年急性缺血性卒中診斷與治療流程的優化，但2013年N Engl J Med公布的3項血管內機械取栓治療急性缺血性卒中的隨機對照臨床試驗，包括腦卒中血管內治療Ⅲ期臨床試驗（IMSⅢ）、血栓切除術治療腦卒中的機械取栓和再通研究（MR RESCUE）、急性缺血性卒中局部相比較全身溶栓治療試驗（SYNTHESIS EXPANSION），均獲得陰性結果，未顯示出血管內機械取栓的優越性［9-12］。究其原因，可能有以下幾方面：發病至治療期間存在較長的時間延誤；影像學檢查未能準確篩選出血管內機械取栓可能獲益的患者；機械取栓裝置較少為二代可回收支架取栓裝置（僅占13%）［11］，甚至血管內治療措施僅為微導管微導絲往復穿越血栓或動脈溶栓，血管再通率較低。血管內機械取栓治療的安全性亦不容忽視，Hao等［13］對我國21個腦血管病中心順序納入的632例采用血管內機械取栓治療的急性缺血性卒中患者進行研究，101例（15.98%）術后72小時內發生癥狀性顱內出血，其中術后90天病死率高達65.35%（66/101）。該項研究給我國正在普及的急性缺血性卒中血管內機械取栓治療敲響了警鐘。為了更好地發揮這一治療方法的優勢，我們必須結合臨床實踐，關注以下幾方面問題，從而逐步消弭橫亙于良好的臨床試驗結果與殘酷的臨床實踐之間的鴻溝。

一、優化診斷與治療流程，縮短血管再通時間

急性缺血性卒中患者每分鐘約有2×106個神經細胞死亡。靜脈溶栓臨床試驗的Meta分析顯示，隨著發病至治療時間的延長，靜脈溶栓對發病90天后預后改善的優勢逐漸消失［14］。Qureshi等［15］研究顯示，血管內治療完成時間對發病90天后臨床預后和長期生活質量均有重大影響，發病至血管內治療時間每縮短1分鐘，無殘疾生存期延長1.80天。為減少時間延誤，爭取血管內治療更佳臨床療效，最可行方案為優化院內急診流程，建立綠色通道，提高門-針時間（DNT）60分鐘達標率。AHA/ASA目標計劃提出10條院內急診流程優化策略，使門-針時間60分鐘達標率從26.60%升至50%［16］，成功提示通過優化院內急診流程、減少院內時間延誤而縮短血管再通時間的可行性。此外，許多患者的時間延誤發生于急救轉運過程中，我國多個地區已經開展區域化腦卒中網絡建設，確保腦卒中患者能夠轉運至具備腦卒中急救能力的“腦卒中中心”，避免無目的和無序轉運造成的時間延誤。患者和急救中心初級醫療工作人員能夠迅速識別大血管閉塞導致的急性缺血性卒中，從而將患者及時轉運至“高級腦卒中中心”，在源頭上節省大量時間，簡單高效的凝視-面-臂-語言-時間（G-FAST）測驗易學習和操作，對于前循環大血管閉塞致急性缺血性卒中患者具有較高的陽性檢出率，值得臨床推廣。

Meta分析顯示，前循環大血管閉塞致急性缺血性卒中的血管內治療時間窗可達7.30小時［17］，發病7小時內均可考慮血管內治療。目前，靜脈溶栓聯合血管內機械取栓的橋接治療（bridge therapy）是主要治療方法，對于在靜脈溶栓治療時間窗內的患者，推薦橋接治療；對于存在靜脈溶栓禁忌證的患者，可以直接行血管內機械取栓；對于后循環大血管閉塞致急性缺血性卒中患者，目前尚無明確的血管內機械取栓指南推薦，由于自然預后較差、血管再通后出血性轉化風險較低，多數專家建議血管內治療時間窗可以適當延長。

如何能夠進一步加強對患者的宣傳教育，使其早期識別腦卒中、減少轉運時間、優化院內急診流程，是從群體上改善大血管閉塞致急性缺血性卒中患者預后、確保血管內機械取栓臨床獲益的關鍵。

二、篩選適宜的血管內治療患者

“時間窗”的概念在靜脈溶栓治療中十分重要，但是對于醒后腦卒中或部分超過治療時間窗的患者，通過進一步篩查，靜脈溶栓仍可獲益。這是由于不同患者腦組織側支代償及其對缺血的耐受程度不同，即患者存在獨特的“病理生理窗”，這對于超過傳統“時間窗”的大血管閉塞致急性缺血性卒中患者更為重要，因為此類患者發生腦卒中即意味著重殘或死亡。對此類患者進行評價至少應包括閉塞血管、缺血-再灌注和側支代償。現有的影像學技術可以在不過多浪費時間的前提下更加準確地篩選出臨床獲益大且風險低的患者。優化影像學技術，在縮短檢查時間的同時提高臨床評價的準確性，對于超過治療時間窗和治療時間窗內就診的急性缺血性卒中患者同樣重要。ESCAPE試驗的治療時間窗是發病12小時內，強調多模式CTA在血管內治療中的應用，結果顯示，側支代償良好、Alberta腦卒中計劃早期CT評分（ASPECTS）＞5分的患者，血管內治療獲益顯著［3］。由此可見，“病理生理窗”的概念更加科學，對于存在良好側支代償的急性缺血性卒中患者，應具有更長的治療時間窗；對于側支代償不良的患者，即使發病至血管再通時間較短，血管再通后獲益仍較低，且出血性轉化風險較高。因此，應結合每所醫院的具體情況，設計一站式腦卒中診斷與治療流程，評價閉塞血管、腦組織灌注和側支代償，以為大血管閉塞致急性缺血性卒中的治療策略提供更加科學的依據。

三、充分認識腦卒中的異質性

腦卒中并非單一疾病，而是一組綜合征。導致顱內大血管閉塞的潛在疾病有多種，心源性栓塞（CE）是主要原因之一，顱外動脈夾層或動脈粥樣硬化性閉塞致血栓栓塞亦較為常見，還包括顱內外大血管在狹窄基礎上形成的血栓栓塞，因供血區腦組織低灌注導致急性缺血性卒中。側支代償是否良好在很大程度上決定腦卒中嚴重程度和個體化治療時間窗。因此，早期識別大血管閉塞的潛在病因并選擇合理的血管再通方案十分重要。Kang等［18］的研究顯示，132例血管內機械取栓患者中40例（30.30%）為原位血栓栓塞，此類患者取栓后發生即刻血管閉塞的風險高于非原位血栓栓塞患者（65.0%對3.3%），并發現顱內動脈狹窄是其潛在病因。包括中國在內的亞裔人群，腦卒中合并顱內動脈狹窄的比例高達40%，此類患者取栓后血管內皮損傷不容忽視，常需靜脈應用抗血小板藥甚至急診行球囊擴張術和（或）支架植入術才能維持血管再通，但是這無疑增加操作的復雜性和顱內出血的風險［18-19］。也有醫院嘗試單純予微導管和微導絲開通血管或輔助接觸性動脈溶栓，取得較好的血管再通效果，再擇期行支架植入術。因此，盡管時間緊迫，血管內治療時也不應放棄對大血管閉塞原因的思考，并盡量根據患者病理生理學情況選擇適宜的血管再通技術。目前，大血管閉塞致急性缺血性卒中的治療仍處于基于術者經驗選擇階段。

四、血管內機械取栓的標準規范和人員培訓

在歐美等國家，血管內機械取栓等神經介入手術通常由常年從事顱內動脈瘤等操作的神經介入科或神經外科醫師完成。與之不同，我國較多血管內機械取栓是在高流量靜脈溶栓中心由神經內科介入醫師完成，技術水平參差不齊。由于血管內機械取栓工作開展時間尚短，很多從事神經介入的醫師在介入操作經驗方面，尤其是微導管和微導絲的操作技巧難免不成熟。因此，針對血管內機械取栓設定的培訓課程應圍繞腦卒中病理生理學、解剖學和操作技術進行系統化培訓，對從事急性缺血性卒中血管內治療醫師的快速成長尤為重要。目前，血管內機械取栓主要由近端抽吸和可回收支架取栓兩大類技術組成，必要時可輔助球囊擴張術和（或）支架植入術。術者結合典型病例，預設標準化操作流程，可以避免術中因考慮不周造成的錯誤判斷并節省手術時間。在系統化培訓中引入模擬器操作訓練，可以減少術中意外的發生，顯著提高手術安全性。

綜上所述，急性缺血性卒中的血管內治療時代正在到來，這對從事神經介入的醫師尤其是神經內科醫師將是巨大挑戰。血管內治療具有技術復雜性和時間緊迫性特點，隨機對照臨床試驗的陽性結果與臨床實踐的最終獲益間仍存在巨大鴻溝，同時亦有許多個體化問題尚待進一步探索。將臨床試驗陽性結果轉化為臨床實際獲益是我們的主要目標；如何優化院內急診流程，如何篩選最佳獲益患者，如何高效、安全地再通血管是我們必須關注的問題，也是患者臨床獲益的關鍵。

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How to get the best benefit from endovascular thrombectomy in acute ischemic stroke

ZHANG Yong1,ZENG Xian-wei2
1Department of Neurological Intervention,the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,Shandong,China2Department of Neurosurgery,Affiliated Hospital of Weifang Medical University,Weifang 261031,Shandong,China

Stroke;Brain ischemia;Thrombectomy;Review

ZHANG Yong(Email:bravezhang@126.com)

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.11.001

266000青島大學附屬醫院神經介入科（張勇）；261031山東省濰坊醫學院附屬醫院神經外科（曾現偉）

通訊作者：張勇（Email：bravezhang@126.com）

2017-09-11）