小纖維神經病診斷研究進展

冼凱莉 杜寶新

·綜述·

小纖維神經病診斷研究進展

冼凱莉 杜寶新

小纖維神經病系指主要累及小直徑有髓鞘Aδ類纖維和無髓鞘C類纖維的一組疾病，典型表現為異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經功能障礙。神經傳導速度檢測可以檢出大纖維（Aα類和Aβ類纖維）病變，而無法評價小纖維功能。本文擬對近年來小纖維神經病的神經病理學、神經電生理學和自主神經功能檢測等篩查和診斷方法研究進展進行簡要概述。

小纖維神經?。?診斷； 綜述

周圍神經纖維根據不同直徑和神經傳導速度（NCV）分為不同類型。小纖維系指直徑＜7 μm的神經纖維，占周圍神經纖維的90%以上［1］，包括有髓鞘Aδ類纖維和無髓鞘C類纖維，其主要特點為直徑小且神經傳導速度慢，其中，有髓鞘Aδ類纖維直徑1～5 μm，無髓鞘C類纖維直徑1.00～1.60 μm。小纖維神經?。⊿FN）系指主要累及小直徑有髓鞘纖維（Aδ類纖維）和無髓鞘纖維（C類纖維），而大直徑有髓鞘纖維不受累或較少受累的一組疾病［2］。Aδ類纖維和C類纖維與痛溫覺和自主神經功能有關，因此，小纖維神經病的典型癥狀包括異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經功能障礙等。神經傳導速度檢測可以檢出大纖維（Aα類和Aβ類纖維）病變，但無法檢測小纖維功能，對小纖維神經病的診斷無顯著意義。近年來，隨著神經病理學和神經電生理學技術的發展，臨床對小纖維神經病的認識也逐步提高。本文擬對近年來小纖維神經病神經病理學、神經電生理學和自主神經功能檢測方法的研究進展進行概述。

一、皮膚組織活檢術

皮膚組織活檢術是診斷表皮內小纖維神經病的主要方法，可以采用免疫組織化學染色等技術標記出表皮內蛋白基因產物9.5（PGP9.5）陽性的神經纖維，于光學顯微鏡下觀察這些神經纖維的形態和分布，定量分析單位長度或單位面積表皮內神經纖維密度（IENFD）和平均樹突長度（MDL），以判斷是否存在周圍神經損害［3］，從而明確診斷小纖維神經病。歐洲神經科學協會聯盟（EFNS）分別于2005和2010年制定并修訂皮膚組織活檢術在周圍神經病診斷中的應用指南，為臨床提供了參考依據［4-5］。皮膚組織活檢術業已成為診斷小纖維神經病的“金標準”，具有簡便、安全、創傷小、可重復和無痛的優點，其陽性預測值為93%，靈敏度為69%～82%，特異度為97%，可以篩查出常規神經電生理學檢測不易發現的異常，且不受主觀因素的影響［6］。皮膚組織活檢術可以顯示神經纖維的再生和修復情況、監測病情進展，有利于早期診斷小纖維神經病，為臨床提供了一項客觀、可量化的新方法。

PGP9.5蛋白亦稱為泛激素羧基端水解酶L1（UCHL1），可與神經樹突結合，廣泛存在于神經纖維中，在感覺神經節、交感神經節、腸道神經節、視網膜神經元、睪丸精原細胞和支持細胞中呈高表達。PGP9.5蛋白免疫組織化學染色可以顯示出有髓鞘纖維和無髓鞘纖維，尤其是其終止于表皮內神經末梢，故可作為神經軸突和神經內分泌標志物［7］。

表皮內神經纖維密度系表皮單位長度或單位面積中神經纖維數量，以IENFD/mm或IENFD/mm2表示，對感覺神經病的診斷率高達88%［8］，是目前定量評價小纖維神經病的可靠指標。將正常人群下肢遠端表皮內神經纖維密度的第5百分位值作為正常參考值（亦稱為臨界值），表皮內神經纖維密度低于臨界值則視為異常［5，8-9］。研究顯示，表皮內神經纖維密度與性別、年齡有關，男性和老年人群表皮內神經纖維密度更低［10-11］。也有學者認為，表皮內神經纖維密度與種族和地域等有關［12］。因此，國外研究的臨界值可能不適用于中國人群，尚待大樣本臨床研究以確定我國表皮內神經纖維密度的臨界值。表皮內神經纖維密度的計算方法主要有兩種，即采用圖像分析系統（或共聚焦顯微鏡）精確計算和光學顯微鏡下計數。研究顯示，上述兩種方法計算的表皮內神經纖維密度值差異無統計學意義［2］，均可作為定量分析表皮內神經纖維密度的工具。近年來，特異性標記方法和計數方法可以選擇性獨立觀察小血管、汗腺和立毛肌的神經支配，提高了對各種不同特點小纖維神經病的診斷率［13］。無論是正常人群還是小纖維神經病患者，雙側下肢遠端對稱部位的表皮內神經纖維密度差異均無統計學意義，且通常連續3周內處于相對穩定水平，故臨床可以選擇任意側別下肢遠端進行皮膚組織活檢術并測定表皮內神經纖維密度，以明確診斷小纖維神經?。?4］。

二、定量感覺檢測

定量感覺檢測（QST）是一種神經物理學檢測方法，包括一系列心理物理學測定，可以檢測中樞和周圍感覺神經功能［15］，亦可用于小纖維神經病患者感覺神經功能的檢測，是評價有髓鞘Aδ類纖維和無髓鞘C類纖維功能的有效方法。定量感覺檢測在臨床應用已超過30年，作為一項主觀性和無創性檢查方法，需要受試者完全配合，其中，智力、認知功能和心理因素如偏見、故意隱瞞等均可對檢測結果產生影響。

定量感覺檢測包括冷感知閾值、溫感知閾值、冷痛閾值、熱痛閾值、機械觸覺閾值、機械痛覺閾值和壓痛閾值等。受試者接受振動覺和溫度覺的不同刺激，當達到某一特定閾值（包括感知閾值、疼痛閾值或耐受閾值）時停止刺激，獲得可以引起某種特定感覺的刺激強度如感知閾值（受試者感知到刺激的最小刺激強度）和疼痛閾值（受試者開始出現疼痛的最小刺激強度）［16-17］，將獲得的閾值與臨界值進行比較，以判斷是否存在周圍神經損害［18］。定量感覺檢測適用于粗大髓鞘、細小髓鞘和無髓鞘纖維功能的全面評價，輕觸覺和振動覺可以評價Aβ類纖維功能，溫度覺和溫度痛覺可以評價Aδ類和C類纖維功能［19］。定量溫度覺檢測（QTT）可以反映痛覺閾值升高和痛覺閾值降低（即痛覺過敏），有助于診斷2型糖尿病小纖維神經病。研究顯示，2型糖尿病患者早期出現的無癥狀性周圍神經病包括小纖維和（或）大纖維損傷，其中小纖維損傷更為常見，因此，2型糖尿病患者感覺神經傳導速度（SNCV）檢測正常時，定量溫度覺檢測可能是檢出糖尿病感覺神經病的唯一方法［20］。

多項研究顯示，定量感覺檢測適用于人群評價和感覺神經功能隨時間變化分析［21-22］。該項技術特異性較低，與其他檢查方法聯合應用可以提高小纖維神經病的診斷率［23］。有學者發現，冷覺閾值測定聯合激光誘發電位（LEP）和皮膚電化學電導檢測，可以顯著提高小纖維神經病的診斷敏感性和特異性［24］。研究顯示，在多發性周圍神經病患者中，定量感覺檢測和表皮內神經纖維密度與其生活質量顯著相關，兩者可能是評價患者生活質量和預后以及監測疾病進展的有效預測因素［25］。

三、痛覺誘發電位檢測

痛覺誘發電位（PEP）包括激光誘發電位、接觸性熱痛誘發電位（CHEP）和痛覺相關誘發電位（PREP）等。激光誘發電位與接觸性熱痛誘發電位選擇性刺激Aδ類纖維和C類纖維，痛覺相關誘發電位選擇性刺激Aδ類纖維［26］，三者通過選擇性刺激小纖維對其功能進行檢測和分析。（1）激光誘發電位：通過激光產生放射性熱能，選擇性興奮Aδ類和C類纖維的傷害性感受器，經脊髓丘腦束上行傳導，于大腦皮質記錄誘發電位潛伏期和波幅變化，以評價小纖維功能。激光誘發電位異?？梢苑从吵鐾礈赜X傳導通路任意部位損害，包括周圍神經、神經叢、神經根、脊髓和腦干。激光誘發電位臨床應用較廣泛，主要反映Aδ類纖維的刺激效應，而特異性反映C類纖維誘發電位的技術目前尚不成熟［27］。（2）接觸性熱痛誘發電位：通過接觸性熱電極刺激急速加熱（70℃/s）引起快痛覺，接觸性熱痛誘發電位滯后與Aδ類纖維刺激相關，超慢接觸性熱痛誘發電位與C類纖維刺激相關，是評價小纖維功能的客觀方法［28］。晚近研究公布接觸性熱痛誘發電位的正常參照值，但是由于在正常人群中無法記錄到，其臨床應用相當有限［29］。（3）痛覺相關誘發電位：包括同心圓表面電極刺激（concentric planar electrode）和表皮內電刺激（intraepidermal electrical stimulation），其中，前者采用同心圓表面電極傳遞電刺激，使刺激范圍局限于真皮表層以誘發痛覺閾值；后者采用“圖釘”樣電極進行表皮內電刺激，選擇性刺激Aδ類纖維［30］。多項研究顯示，痛覺相關誘發電位有助于早期篩查糖尿?。?1］、混合性痛性周圍神經病［23］和纖維肌痛綜合征（FMS）［32］等多種疾病的小纖維神經病成分。由于痛覺相關誘發電位具有無創性、操作簡便和價格可接受等優勢，成為廣泛應用于臨床的潛在檢測方法。

四、活體角膜共聚焦顯微鏡檢查

角膜是人體富含神經纖維的組織之一，角膜表面分布著大量感覺神經纖維，這些神經末梢主要源于三叉神經眼支，屬Aδ類和C類纖維。角膜共聚焦顯微鏡（CCM）是一種新型光學顯微鏡，可以在三維空間實時活體條件下對角膜神經纖維的形態、結構和動態變化進行觀察并分析，包括角膜神經纖維長度（CNFL）、角膜神經纖維密度（CNFD）和角膜神經分支密度（CNBD）等項參數，通過對角膜神經纖維各項參數的觀察和分析明確診斷小纖維神經病。

多項研究顯示，角膜共聚焦顯微鏡與冷覺閾值和心臟自主神經功能相關［33］，對于糖耐量異常和早期1型糖尿病患者，角膜共聚焦顯微鏡可以發現其早期小纖維損害［34］，未來有望成為篩查早期小纖維神經病的動態標志物，可用于糖耐量異常、1型糖尿病小纖維神經病的預測。而且，在早期糖尿病合并周圍神經病的診斷方面，角膜共聚焦顯微鏡較角膜感覺試驗和下肢振動覺測定更具優勢。

角膜共聚焦顯微鏡和表皮內神經纖維密度均可以對糖尿病小纖維神經病進行準確的定量分析，二者的診斷效力相近［35］。角膜共聚焦顯微鏡還具有快捷、無創性優點，有望成為未來一項理想的檢查方法，用于糖尿病周圍神經病的診斷、病情判斷和療效評價。有學者認為，角膜共聚焦顯微鏡可以作為早期診斷小纖維神經病的“金標準”［1］。Ahmed等［36］的研究顯示，角膜神經纖維長度≤14 mm/mm2診斷糖尿病周圍神經病的靈敏度為85%、特異度為84%。通過比較接觸性熱痛誘發電位、角膜共聚焦顯微鏡與定量感覺檢測診斷糖尿病小纖維神經病的敏感性和特異性，發現角膜共聚焦顯微鏡對以自主神經功能障礙為主要表現的早期小纖維神經病更加敏感［37］。

五、自主神經功能檢測

最常用的自主神經功能檢測方法是定量催汗軸突反射試驗（QSART），通過測定交感神經節后發汗纖維軸索反應以評價小纖維節后自主神經功能，可以作為診斷小纖維神經病的方法，與其他檢測方法聯合應用可以提高小纖維神經病的診斷率［38］。亦有研究顯示，定量催汗軸突反射試驗重測信度中等，測量標準誤較大［39］，可能與受試者個體因素和檢測者技術水平等有關。其他自主神經功能檢測還包括交感皮膚反應（SSR）、皮膚血管舒縮反應和心臟血管迷走反射等。

六、周圍神經超聲檢查

目前，國內外的周圍神經超聲檢查主要集中于大纖維，其對小纖維功能評價和小纖維神經病診斷的作用尚未明確。Ferdousi等［40］發現，特發性小纖維神經病患者纖維橫截面積較正常對照者增大（P＜0.001），且性別、腓腸神經厚寬比和回聲反射性組間差異無統計學意義。特發性小纖維神經病患者腓腸神經橫截面積增大類似于大纖維神經病的神經橫截面積增大。但是該項研究樣本量較小且存在效度誤差，尚待大樣本臨床研究證據以確定周圍神經超聲檢查在小纖維神經病中的診斷作用。

七、激光多普勒血流儀和泛紅現象激光多普勒成像檢查

皮膚表面血管舒張功能依靠C類纖維的自主神經功能介導，C類纖維功能損害可以引起皮膚血管舒張功能異常和皮膚血流量減少。激光多普勒血流儀（LDF）通過檢測皮膚血管血流灌注以評價血管舒張功能。Krishnan和Rayman［41］提出一種檢測軸索反射的新技術——泛紅現象激光多普勒成像（LDIflare），通過44℃的加熱探頭刺激足背皮膚，引起皮膚血管舒張并計算泛紅耀斑面積和皮膚血流量。對于定量感覺檢測正常的2型糖尿病周圍神經病患者，LDIflare可以顯示出泛紅耀斑面積顯著減小，LDIflare與表皮內神經纖維密度呈正相關，同時具有無創性和可重復性等優點，未來可以用于2型糖尿病早期周圍神經病的診斷和療效評價［42］。

八、小結

皮膚組織活檢術是診斷小纖維神經病的“金標準”，但其存在有創性缺點，難以廣泛應用于臨床篩查；角膜共聚焦顯微鏡具有便捷、無創性優點，未來有望替代皮膚組織活檢術成為小纖維神經病的診斷“金標準”。近年來，國內外不斷探索新的檢查方法，如LDIflare可以檢出小纖維神經病早期（未出現結構性損害）小纖維功能損害，早期診斷、及時干預，提高患者生活質量。未來尚待大樣本臨床研究對目前的檢查方法進行深入探索，多種檢查方法聯合應用方可提高小纖維神經病篩查和診斷的敏感性和特異性。

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Research progress of the diagnosis of small fiber neuropathy

XIAN Kai-li1,DU Bao-xin2
1Grade 2014,Graduate School,the Second Clinical Medicine College,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510006,Guangdong,China
2Department of Neurology,Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine,Guangzhou 510006,Guangdong,China
Corresponding author:DU Bao-xin(Email:dbx.dr@163.com)

Small fiber neuropathy(SFN)is a kind of peripheral neuropathy in which the thinly myelinated Aδ fibers and unmyelinated C fibers are predominantly affected,characterized by allodynia,analgesia,thermoanesthesia and/or autonomic nerve dysfunction.Nerve conduction velocity(NCV)detection can detect the pathological changes of large fibers(Aα and Aβ fibers)but not of small fibers,which lack of value in the diagnosis of SFN. Progress of the examinational and diagnostic methods for the neuropathological,neuroelectrophysiological and autonomic nerve functions of SFN in recent years were introduced in this paper.

Small fiber neuropathy;Diagnosis;Review

This study was supported by 2014 Guangdong Traditional Chinese Medicine Bureau Funding Research Project(No.20141140)and 2014 Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine(Guangdong Academy of Traditional Chinese Medicine)Clinical Evaluation Research Project(No.YN2014PJ06).

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.11.013

2014年度廣東省中醫藥局科研課題（項目編號：20141140）；2014年度廣東省中醫院（廣東省中醫藥科學院）中醫臨床評價研究專項課題（項目編號：YN2014PJ06）

510006廣州中醫藥大學第二臨床醫學院研究生院2014級（冼凱莉）；510006廣州，廣東省中醫院腦病科（杜寶新）

杜寶新（Email：dbx.dr@163.com）

2017-10-24）