腸道菌群移位對多臟器功能障礙綜合征發生發展的影響及其防治

趙娜（綜述）鄧旻（審校）

·綜述·

腸道菌群移位對多臟器功能障礙綜合征發生發展的影響及其防治

趙娜1（綜述）鄧旻2（審校）

多臟器功能障礙綜合征；腸道菌群移位

多器官功能障礙綜合征（MODS）是指機體遭受嚴重創傷、休克、感染及外科大手術等急性損害24h后，同時或序貫出現兩個或兩個以上的系統或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷患者多個器官功能改變不能維持內環境穩定的臨床綜合征。MODS病情兇險，病死率高[1-4]，已成為現代急危重癥研究的熱點及焦點問題。MODS的發病機制目前尚不明確，主要研究方向有二次打擊、缺血-再灌注損傷、腸道菌群移位等[5]。近年研究表明，腸道作為體內最大的“儲菌庫”和“內毒素庫”，是大手術或重癥創傷、急腹癥等危重病人并發膿毒血癥的重要細菌和內毒素來源，是炎癥細胞激活、炎癥介質釋放的重要場地之一，也是MODS的起源地之一，被稱為“創傷后多臟器功能衰竭的起源”或“二次打擊的起源”[6]。研究腸道在MODS發病中的作用，從其發生發展過程上對MODS進行干預和阻斷，對防治MODS具有重要的臨床意義和社會價值。

1 正常菌群及其功能

1.1 生理組成健康人的胃腸道內寄居著種類繁多的微生物，大約500～1500種菌群，共同構成了人體腸道的微生態環境，而這些微生物中，超過99%都是細菌[7]，依其數量可分為主要/優勢菌群和次要菌群，前者包括雙歧桿菌屬、類桿菌屬和優桿菌屬等專性厭氧菌，次要菌群主要為需氧菌或兼性厭氧菌如大腸桿菌、鏈球菌等；乳桿菌在數量上歸為次要菌群，但因其功能較為重要，故在功能上歸屬于優勢菌群；按其致病與否又可分為生理性細菌（主要為專性厭氧菌）、條件致病菌（如無病原性的大腸埃希菌、鏈球菌及腸球菌等）以及病原菌（如梭菌、葡萄球菌假單胞菌、真菌等）[8]；根據需氧與否分為專性厭氧菌（> 99%）、兼性厭氧菌和好氧菌；利用革蘭氏染色法又可分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，前者包括腸球菌、葡萄球菌、芽孢桿菌屬等，后者則包括大腸桿菌、沙門菌屬、綠膿桿菌屬等。

1.2 生理功能

1.2.1 定植抗力定植抗力即包括雙歧桿菌在內的內源性專性厭氧菌群限制腸道中潛在致病菌（外籍菌）數量的能力，也就是對潛在致病菌在腸道定植的阻抗力。腸道固有菌可與腸黏膜上皮細胞特異性結合成成分較固定的生物膜-菌群復合結構，起著關鍵的占位保護作用[9]，限制條件致病菌的生長繁殖，抵御外籍菌的侵襲。

1.2.2 免疫作用正常情況下，腸道細菌本身或者細胞壁成分是某些免疫細胞的刺激劑，活化免疫細胞，激活免疫系統，分泌抗體、干擾素、白介素等物質參與機體非特異性免疫反應，提高機體免疫力，以抵御外籍菌的侵襲[10]。已有研究表明[11]，減少接觸某些微生物會導致免疫調節缺陷。

1.2.3 營養作用腸道菌群的重要物質代謝作用就是發酵沒有消化的食物殘渣和上皮細胞產生的黏液，物質代謝的終產物主要是短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸等，為腸上皮細胞提供主要能量來源[12]。另外，腸道厭氧菌可產生多種微量元素與礦質離子，合成多種維生素，以及參與膽汁酸、脂肪代謝等[13]。

1.2.4 生長與衰老有實驗表明[14]，雙歧桿菌能顯著升高血液中超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的含量，降低丙二醛（MDA）的含量，抑制過氧化過程，從而起到延緩衰老的作用。

1.2.5 抑瘤作用研究顯示[15]，雙歧桿菌的增加有抑瘤作用，作用機制可能是降低腸腔pH值，抑制致癌物或輔致癌物的生成，也可令一些致癌物轉變為非致癌物，通過激活巨噬細胞發揮抗腫瘤效應。腸道細菌在代謝過程中產生的短鏈脂肪酸、細菌素等物質，可抑制條件致病菌的生長繁殖，減少毒性物質的釋放，減少腸腔潛在致癌物質的數量[16]。

2 腸道菌群移位（bacterial translocation，BT）

正常情況下，腸道菌群處于平衡狀態，通過腸屏障（gut barrier）將腸腔內存在的大量細菌及毒素和體內環境隔開，避免了細菌的滯留和移位，正常腸道內的細菌及內毒素并不致病。當由于各種原因打破這種平衡，破壞腸道屏障功能，導致細菌發生結構、功能變化或空間上的轉移，從而引發內源性感染，乃至SIRS，甚至MODS。

2.1 定義1966年Wolochow[17]率先創造細菌移位（bacterial translocation，BT）一詞，其定義是：腸道內活菌通過黏膜上皮進入固有層，隨后進入腸系膜淋巴結甚至遠處器官的現象。現在認為[18]，細菌移位是指當機體應激反應過度或失調時，寄生于腸道內的微生物及其毒素和抗原類產物，越過腸黏膜屏障大量侵入正常情況下為無菌的腸道以外的組織，如腸系膜淋巴結、其他遠處器官等的過程。

發生腸道細菌移位時，主要包括腸道固有定植菌和條件致病菌的移位。移位的細菌主要是革蘭陰性桿菌（以腸桿菌科為主），其次是革蘭陽性球菌。BT包括橫向移位和縱向移位，橫向移位是指正常菌群由原定位向周圍轉移，如大腸桿菌向小腸轉移；縱向移位是指正常菌群從原定位向腸黏膜深處轉移，即腸道正常菌群穿過腸黏膜上皮經淋巴管到達腸系膜淋巴結，再進入血液循環和臟器，也可通過腸道血管進入全身組織器官，或形成膿毒血癥，感染組織器官，是最常見、最危險的細菌易位。

2.2 診斷符合以下指標可定義為細菌移位[19]：（1）在腸系膜淋巴結或門靜脈血中找到腸源性細菌；（2）在腸系膜淋巴結或門靜脈血中找到內毒素；（3）在腸系膜淋巴結、門靜脈血或全身血循環中發現細菌DNA或蛋白；（4）腸源性細菌存在于無菌組織中；（5）發生源自腸道細菌的感染并發癥；（6）血循環和組織中細胞因子和炎性介質增加；（7）對大分子的腸滲透性增加。其中以在腸系膜淋巴結或門靜脈血中可找到腸源性細菌，能符合與SIRS或MODS之間關系者，其臨床意義最大，提示腸道菌群移位是全身炎癥反應綜合征（SIRS）或MODS的起源地。

當機體經遭受強烈傷害而處于應激狀態時，胃腸道生理功能改變，胃酸分泌減少，十二指腸產碳酸氫鹽增加，理化環境發生變化，不利于乳酸桿菌等益生菌的生存、黏附和復制[20]，喪失原有優勢，對致病菌或條件致病菌的定植抗力減弱，導致致病菌在腸道停留時間增長，黏附和生長的機會增多，即雙歧桿菌、乳酸桿菌等革蘭氏陽性菌數量減少，而大腸桿菌、腸球菌等革蘭氏陰性菌數量增多，雙歧桿菌與大腸桿菌總數比值（B/E值，腸道微生物定植抗力指標）出現倒置[20]；且優勢菌群的減少削弱了對次要菌群的抑制，革蘭陰性菌生長繁殖過度，產生大量內毒素，改變腸黏膜結構，引起腸道通透性增大[21]，誘發腸源性內毒素血癥，最終導致SIRS或MODS。

再則機體經受巨大打擊而激活自身防御系統，刺激免疫細胞釋放大量細胞因子和化學物質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）等，損及器官微循環，尤其是腸道，腸黏膜缺血缺氧，分泌功能下降，增加了細菌在腸黏膜表面的黏附性，促使細菌在腸腔內過度生長和定植，然后通過其毒素和蛋白水解酶的作用損傷腸黏膜屏障，并引起由氧自由基介導的腸組織損傷，造成黏膜屏障功能受損，通透性增加，細菌或內毒素通過黏膜上皮細胞或經細胞間進入黏膜固有層，進而到達腸系膜淋巴結和全身循環，導致一系列炎癥因子的產生釋放，具有一定的器官毒性作用[22-23]，最終發展為SIRS乃至MODS。

MODS時，腸道屏障功能受損，大量細菌和內毒素通過腸系膜淋巴結和腸道血管進入血液循環，造成腸源性內毒素血癥和BT，并可引發細胞因子和其他炎癥介質的系列反應，導致多組織器官的損害[24]。一方面，腸黏膜屏障受損，細菌內毒素與腸上皮直接接觸，可以激活腸上皮及腸道相關免疫系統淋巴組織[25]，同樣可以引起腸源性細胞因子和其它炎癥介質的合成與釋放，直接或間接地侵害臟器組織，進一步加重MODS，有動物模型證實，腸道微生態改變促進腸道炎癥的發展[26]。另一方面，胃腸道微循環障礙，毛細血管通透性增加，腸蠕動減慢，腸屏障被破壞，腸道細菌或內毒素經腸系膜淋巴結門靜脈血進入血液循環到達全身器官，對正常情況下無菌的組織持續起著對炎性介質的激惹作用，導致炎性級聯瀑布反應[21，27]，促使MODS發生發展、持續加重。

3 防治BT

腸道是MODS發病的重要環節之一，治療MODS時，需注意防治腸道功能障礙。積極采取相應的預防治療措施，從而阻止因BT而導致的多臟器損傷，是防治MODS的關鍵。

具體方法：（1）腸內營養支持：早期腸內營養尤其是帶有免疫調節成分如精氨酸、多不飽和脂肪酸、核糖核酸、谷氨酰胺等的營養物質可防止腸黏膜萎縮，減少BT和膿毒癥的發生[28]。（2）選擇性腸道去污染：應用選擇性腸道去污染（selective digestive decontamination，SDD）的方法，防止革蘭氏陰性菌過度生長繁殖。（3）抗氧自由基：糖皮質激素、輔酶A等物質均具有較突出的膜保護功能，可有效減輕氧自由基對細胞膜的破壞[29]；丙氨酰谷氨酰胺能保護腸道內皮細胞免受氧自由基的損傷，防止細菌移位和腸道毒素進入血循環[30]。（4）微生態制劑：已證實，長雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌可抑制IL-17分泌，可能對Th17細胞存在免疫調節作用，推測益生菌可增強腸道免疫功能，減輕和緩解炎性反應[31-34]。（5）增強腸道屏障功能：可口服補充sIgA，防止腸源性感染，IgG抗體也可有效增強黏膜屏障功能。（6）應用中醫藥制劑：有研究[34]表明大承氣湯有助于恢復腸道功能，促進組織再生修復；七味白術散能明顯降低菌群失調小鼠細胞因子的含量，可有效改善腸道內的菌群失調，使腸道內微生態平衡恢復正常[35]。

綜上，MODS是當今急危重患者死亡的主要原因之一，充分認識其病理生理及發病機制，降低MODS的發病率、死亡率，是臨床工作中急需解決的重要問題。而BT是全身炎癥反應的策源地，也是MODS的起源，所以保證腸道微生態平衡，積極防治細菌及內毒素移位，杜絕內源性感染，對MODS的發生發展有著極其重要的意義。

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（收稿：2016-04-27修回：2016-05-27）

杭州市科技局科技計劃引導項目（No.2015YD27）

1浙江中醫藥大學（杭州310051）；2杭州市紅十字會醫院中醫科（杭州310000）

鄧旻，Tel：0571-56109506；E-mail：dengmin136@126.com