光學相干斷層掃描術在中樞神經系統疾病中的應用

敖然 于生元

光學相干斷層掃描術在中樞神經系統疾病中的應用

敖然 于生元

中樞神經系統疾病較為復雜，常規檢查方法易受患者主觀因素的影響而缺乏準確性，通過光學相干斷層掃描術（OCT）可以客觀檢測眼球后結構改變，進而反映神經元變性情況。本文旨在探討OCT技術在中樞神經系統疾病中的應用，并尋找新型生物學標志物。

體層攝影術，光學相干； 中樞神經系統疾病； 綜述?

視神經在胚胎發育過程中起源于外胚層，屬于中樞神經的一部分［1］。視神經和眼底結構可以在一定程度上反映中樞神經系統疾病。中樞或周圍神經系統病理性損害可以導致神經元變性［2］，神經元變性可發生于視覺通路［3］。視覺通路由三級神經元組成，一級神經元為視網膜雙極細胞，其周圍支與視覺感受器視錐細胞和視桿細胞形成突觸，其中樞支與二級神經元節細胞形成突觸，節細胞軸突形成視神經，向后延伸形成視束，止于外側膝狀體三級神經元，其軸突形成視輻射，止于枕葉皮質［4］。順行神經元變性自視網膜至視輻射或視皮質，逆行神經元變性則自視皮質或視輻射至視網膜［5］。上述病理改變在疾病初期通常呈亞臨床變化，常規檢測難以發現，光學相干斷層掃描術（OCT）可以早期發現組織結構改變，為及時治療提供時機。

OCT技術是一種非侵襲性、可重復性、無創性眼科檢查方法，其技術原理與超聲類似，根據眼部各組織結構不同折光率獲得眼底結構的橫斷面成像，從而檢測視網膜、脈絡膜等結構，分辨率達5～10 μm，接近病理結構水平［6］。OCT 技術還可以檢測視乳頭旁和黃斑區視網膜神經纖維層（RNFL）厚度。光學相干斷層掃描增強深部成像（EDI?OCT）是新型OCT技術，與傳統OCT技術相比，具有較高的信噪比（SNR），分辨率高達2 μm，同時增加視覺追蹤系統，可于數微秒內捕捉到眼球后結構變化，呈現視網膜各層結構和脈絡膜結構，并形成三維圖像，從而更直觀地觀察中樞神經系統疾病［7?8］。脈絡膜是血供最豐富的結構，為視網膜外層和部分視神經供血，其結構改變可以在一定程度上反映血供異常［9］。既往主要采用超聲或熒光素眼底血管造影（FFA）對脈絡膜進行檢測，不能直觀反應脈絡膜結構，EDI?OCT技術由于更靠近眼球，可以清晰獲得脈絡膜圖像，實現快捷、無創性檢測脈絡膜。

一、中樞神經系統脫髓鞘疾病

多發性硬化（MS）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是中樞神經系統脫髓鞘疾病，病變常累及視神經，導致視神經炎。視神經炎包括炎癥反應、脫髓鞘改變、軸索損傷等，這一過程可能導致視網膜節細胞死亡、黃斑體積縮小、視覺功能障礙或永久性失明［10］。疾病早期影像學檢查可能無異常，眼科檢查僅發現亞臨床改變，如果能夠獲得早期診斷和及時治療，患者預后良好。

1.多發性硬化 有25%～50%以急性視神經炎首發的患者最終證實為多發性硬化［11］。尸檢顯示，49例多發性硬化患者中35例發生視網膜神經纖維層萎縮［12］。1999 年，Parisi等［13］首次將 OCT 技術用于多發性硬化，他們對有視神經炎表現且視力恢復較好的患者進行OCT檢測，發現仍有6/14例患側視網膜神經纖維層和4/14例健側視網膜神經纖維層較正常對照者變薄。視神經炎致視網膜神經纖維層厚度改變與視覺誘發電位（VEP）P100波幅降低相一致，提示軸索變性［14］。視神經損害早期視網膜節細胞內叢狀層即變薄，故可準確篩查出早期視神經損害［15］。

2.視神經脊髓炎譜系疾病 研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病患者視乳頭周圍各象限視網膜神經纖維層均變薄，特別是上象限和下象限，提示軸索直徑較薄的區域不易受累。與多發性硬化患者相比，視神經脊髓炎譜系疾病患者黃斑區視網膜神經纖維層顯著變薄［16］，提示后者的視神經炎較前者更易導致視網膜神經纖維層變薄，且出現時間更早，這可能是由于抗水通道蛋白4（AQP4）抗體聚集使血?腦屏障（BBB）通透性增加［17］。

二、神經變性病

1.帕金森病 帕金森病（PD）是臨床常見的神經變性病，其病理改變是黑質多巴胺能神經元變性缺失和路易小體（LB）形成，臨床以運動癥狀為主，表現為運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高、姿勢平衡障礙［18］。視覺障礙在帕金森病患者中較為常見，主要表現為視物模糊、視物成雙、幻視等［19］。視覺相關檢查常受帕金森病患者認知功能障礙的影響而缺乏準確性，影像學檢查可以較客觀地反映眼部各組織結構異常。有學者提出，多巴胺在視網膜視覺成像過程中發揮一定作用［20］，而帕金森病患者視網膜多巴胺水平減少可能導致視覺障礙，補充左旋多巴制劑可以改善癥狀［21］。OCT技術是客觀檢測視網膜形態學的方法，可以反映出神經元功能和突觸傳遞。Bodis?Wollner等［22］對 24 例帕金森病患者和17例性別、年齡相匹配的正常對照者進行OCT檢查，結果顯示，帕金森病患者視網膜、視網膜神經纖維層內上和內下象限均較正常對照者變薄。Jiménez等［23］認為，帕金森病嚴重程度與視乳頭旁視網膜神經纖維層厚度有關，帕金森病患者視乳頭旁各象限視網膜神經纖維層均較正常對照者變薄。Garcia?Martin等［24］探討帕金森病患者生活質量與中央凹視網膜神經纖維層厚度的相關性，發現中央凹視網膜神經纖維層厚度減少與帕金森病嚴重程度相關。α?突觸核蛋白（α?Syn）在帕金森病的發生與發展中發揮重要作用，其聚集與路易小體（LB）形成和多巴胺能神經元變性缺失密切相關。α?Syn參與脂質連接、線粒體功能和突觸傳遞［25］。有研究顯示，α?突觸核蛋白基因（SNCA）表達于脊椎動物視網膜外叢狀層［26］。病理學研究顯示，視網膜內層細胞間質α?Syn 表達上調［19］。Satue等［27］采用 OCT 技術檢測帕金森病患者視網膜神經纖維層厚度，發現視網膜外叢狀層視網膜神經纖維層較正常對照者變薄；亦有研究顯示，視網膜其他層視網膜神經纖維層也變薄［28?29］。因此，α?Syn 對視網膜結構的影響尚待進一步驗證。

2.阿爾茨海默病 近年關于阿爾茨海默病（AD）患者視覺障礙的研究逐漸增多，眼部癥狀常出現在癡呆前［30］。OCT技術可以在阿爾茨海默病早期即發現亞臨床證據，從而早期診斷阿爾茨海默病。研究顯示，隨著阿爾茨海默病的進展，視網膜神經纖維層逐漸變薄，黃斑體積與簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分顯著相關［31］。因此，OCT 技術是評價阿爾茨海默病嚴重程度的便捷方法。

三、原發性頭痛

1.偏頭痛 偏頭痛是發作性神經系統疾病，我國患病率約為9%［32］。皮質擴散性抑制（CSD）是公認的有先兆偏頭痛的病理生理學機制［33］，是神經元去極化后出現的興奮性抑制，通過釋放大量炎性因子和神經遞質以激活三叉神經血管系統，最終導致偏頭痛［34］。三叉神經血管系統包括三叉神經、顱內外腦膜血管，以及腦干、顱外軟組織、眼部等［35］。亦有學者開始關注偏頭痛患者眼球后結構變化。研究顯示，偏頭痛發作期脈絡膜厚度顯著增加［36］，偏頭痛非發作期脈絡膜厚度較正常對照者減少，可能是由于偏頭痛反復發作致腦血流量減少，使脈絡膜變薄；其中，有先兆偏頭痛組脈絡膜厚度減少得更明顯［37］，此與有先兆偏頭痛易引起顱內血管事件相一致［38］。Martinez等［39］發現，偏頭痛組患者視網膜神經纖維層厚度較對照組減少，視網膜神經纖維層厚度與偏頭痛殘疾程度評價問卷（MIDAS）、偏頭痛發作頻率和病程相關。視網膜神經纖維層變薄可能是逆行性神經元變性所致，皮質擴散性抑制源于枕葉皮質，視覺先兆發生時枕葉血流量減少［40］，偏頭痛反復發作可以引起視覺皮質神經元逆行性變性，從而導致視網膜神經纖維層變薄。

2.叢集性頭痛 叢集性頭痛是臨床最為常見的三叉神經自主神經性頭痛，表現為偏側頭痛、程度劇烈，嚴重影響生活質量［41］。多項研究顯示，叢集性頭痛發作時眼部血管發生血流動力學改變，從而導 致 視 覺 障 礙［42］。Ewering 等［43］采 用 OCT 技 術 對107例叢集性頭痛患者視網膜神經纖維層厚度進行檢測，發現雙眼顳側象限視網膜神經纖維層厚度均較正常對照者減少，其中，慢性叢集性頭痛患者黃斑區視網膜神經纖維層厚度較偶有頭痛發作者和正常對照者均減少，提示視網膜神經纖維層厚度改變可能是長期血供異常所致。

綜上所述，OCT技術是非侵襲性、可重復性、無創性檢測方法，不受患者主觀影響，可以客觀、精確地捕捉眼球后結構變化，廣泛應用于中樞神經系統疾病的早期診斷，尤其對存在眼部癥狀的中樞神經系統疾病、神經變性病和發作性疾病具有重要臨床意義。視網膜神經纖維層厚度有望成為新型生物學標志物，可以早期發現亞臨床改變，為疾病早期診斷提供依據。

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The application of optical coherence tomography in central nervous system diseases

AO Ran,YU Sheng?yuan

Department of Neurology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China

YU Sheng?yuan(Email:yusy1963@126.com)

Central nervous system diseases are complicated,and general examinations are lack of accuracy because they are easily influenced by subjective factors of patients.Objective results from optical coherence tomography(OCT)can detect the changes of ocular posterior structures,and then further reflect the neuronal degeneration.The aim of this review is to discuss the application of OCT in central nervous system diseases and look for new biomarkers.

Tomography,optical coherence; Central nervous system diseases; Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81471147).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.05.013

國家自然科學基金資助項目（項目編號：81471147）

100853 北京，解放軍總醫院神經內科

于生元（Email：yusy1963@126.com）

2017?04?06）