生酮飲食聯(lián)合抑制糖異生藥物與腫瘤治療

謝亞莉，王晴美，曾元清，陳 婷，羅文娜，羅迪賢， （南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院檢驗病理醫(yī)學(xué)中心，南華大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，南方醫(yī)科大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州4000）

生酮飲食聯(lián)合抑制糖異生藥物與腫瘤治療

謝亞莉1，2，王晴美1，2，曾元清3，陳 婷1，2，羅文娜3，羅迪賢1，2，3（1南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院檢驗病理醫(yī)學(xué)中心，2南華大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，3南方醫(yī)科大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州423000）

腫瘤是威脅人類健康和導(dǎo)致死亡的主要原因之一．目前常用于治療腫瘤的方法包括手術(shù)、放療、化療以及生物靶向治療等．雖然有較少部分的早期腫瘤已經(jīng)可以治愈，但絕大部分腫瘤仍然缺乏有效的治療方法．且上述治療措施僅能延緩腫瘤患者的生存時間，達不到治愈腫瘤的效果．本研究致力于總結(jié)前人的研究成果，尋找治療腫瘤的有效方法．Seyfried等提出“癌癥是代謝性疾病”這一假說，即腫瘤的發(fā)生與線粒體功能受損有關(guān)，線粒體遭破壞，細胞能量缺乏，為了生存，細胞必須通過其它途徑獲得能量，腫瘤細胞轉(zhuǎn)變成利用糖酵解進行供能．如果這一假說能夠證實，腫瘤治療就可以通過切斷葡萄糖的供應(yīng)，將飲食變?yōu)楦哔|(zhì)量脂肪、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、低碳水化合物的生酮飲食以及聯(lián)合抑制糖異生的藥物達到切斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)進而“餓死”腫瘤細胞．該治療方案能夠起到“餓死”腫瘤細胞的作用，以前被認為是絕癥的腫瘤將有希望得到有效地治療，給腫瘤患者帶來曙光．

生酮飲食；腫瘤；糖異生抑制劑；代謝性疾病

0 引言

惡性腫瘤是我國乃至全世界居民死亡的罪魁禍?zhǔn)祝蠖鄶?shù)人是談癌色變，被診斷患有腫瘤就等于被宣判“死亡”．目前，常用于治療腫瘤的方法有手術(shù)、放療、化療等．手術(shù)治療對癌癥患者的創(chuàng)傷大、轉(zhuǎn)移灶的治療效果差且易復(fù)發(fā)；放療照射部位易出現(xiàn)黏膜反應(yīng)、全身功能紊亂與失調(diào)，放療敏感性差；化療易導(dǎo)致惡心嘔吐、脫發(fā)、免疫功能下降、虛弱和疲勞乏力等．上述治療措施均能延緩腫瘤患者的生存時間，但達不到治愈腫瘤的效果．本研究致力于總結(jié)前人的研究，尋找治療腫瘤的有效方法，給腫瘤患者帶來生的希望．國內(nèi)外目前對“生酮飲食治療癌癥”這一假說的研究尚處于初級階段，大多數(shù)還停留在動物實驗?zāi)Ｐ蜕希R床試驗數(shù)據(jù)較少．

1 腫瘤的代謝特點

癌癥的發(fā)生與線粒體功能受損有關(guān)，為了保持細胞活力，腫瘤細胞線粒體逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^利用糖酵解途徑進行供能，并且是其唯一途徑［1］．線粒體是細胞的能量供應(yīng)場所，在有氧環(huán)境下，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量，這是一個有氧代謝的過程．過多的線粒體遭到破壞，細胞無法產(chǎn)生足夠的能量來滿足細胞的需求．缺乏能量的細胞難以生存，為維持生存，細胞必須通過其它途徑（不需要線粒體）獲得能量，這個途徑就是無氧代謝（糖酵解）．正常細胞很少通過糖酵解供能，只有經(jīng)過自身改變（癌變）的細胞才通過此途徑供能．從氧化磷酸化到糖酵解的代謝重編程是癌細胞形成的標(biāo)志［2］．自 1924年Warburg初步觀察以來，近年來已逐漸清楚的是，腫瘤細胞需要通過高水平的葡萄糖來維持增殖［3］．正常神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞在能量受限的條件下，進化為代謝酮體，作為葡萄糖的替代燃料，腦腫瘤細胞由于線粒體缺陷，也主要由糖酵解提供能量［4］．

2 生酮飲食的概述

生酮飲食的特點是高脂肪、優(yōu)質(zhì)蛋白和低碳水化合物．其作用是喚起類似于運動或禁食而引發(fā)的生理狀態(tài)［5］．迫使細胞依賴脂質(zhì)氧化和線粒體呼吸來供能，而不是糖酵解供能［6］．

3 生酮飲食對腫瘤的作用

生酮飲食在改變正常細胞能量代謝的同時可以切斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)途徑．很多研究證實了生酮飲食的抗癌作用，如在腦腫瘤、乳腺癌、小鼠腫瘤模型等中發(fā)揮重要的抑制腫瘤生長的作用．

3．1 生酮飲食與腦腫瘤 生酮飲食是一種非藥物治療，早在1921年即用于難治性癲癇的治療［7］．生酮飲食不僅具有抗癲癇的作用，也在結(jié)節(jié)性硬化患者中用于抗發(fā)作治療［8］．中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤．飲食、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、膳食補充劑和其他天然物質(zhì)的加入可以影響膠質(zhì)瘤細胞生長，緩解癥狀，減少治療相關(guān)的副作用以及改善癌癥患者的生活質(zhì)量［9］．在腦癌的動物模型和患者中，熱量限制生酮飲食可以作為其替代療法，具有抑制腦腫瘤生長的效果［4］．在人類星形膠質(zhì)細胞瘤中，生酮飲食療法利用了正常細胞的代謝靈活性和腫瘤細胞的遺傳缺陷以及代謝不靈活性，這種方法也取得了較為理想的治療效果［4，10］．在神經(jīng)母細胞瘤移植模型中，生酮飲食和／或卡路里限制可以顯著減少腫瘤生長，延長小鼠的存活率．神經(jīng)母細胞瘤生長減少與血糖濃度降低相關(guān)，它無法使線粒體氧化磷酸化活性適應(yīng)由膳食干預(yù)誘導(dǎo)的營養(yǎng)供應(yīng)的變化［11］．

以上研究表明，生酮飲食在腦部疾病中的應(yīng)用已經(jīng)得到了臨床醫(yī)生的重視，并且已經(jīng)運用到實際的疾病治療中．生酮飲食能夠顯著減緩腫瘤的生長，延長異種神經(jīng)母細胞瘤移植模型中裸鼠的存活時間．需要更深一步地研究生酮飲食對于癌癥治療的作用機理，使生酮飲食療法早日運用到臨床癌癥治療中．

3．2 生酮飲食與乳腺癌 乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤．據(jù)文獻［12］報道，1例乳腺浸潤性癌患者，術(shù)前活檢顯示孕激素受體（PgR）弱陽性（＜1%）、雌激素受體（ER）高陽性（90%）、人表皮生長因子受體（HER?2）高陽性（＞10%）、核蛋白 Ki67 高陽性（30%）．遵循嚴(yán)格的生酮飲食與維生素D3治療三個星期后進行手術(shù)，樣本分析顯示，HER?2陰性（評分0）、PgR陽性（20%）．ER和 Ki67的陽性率未改變．該研究表明，生酮飲食和高劑量維生素D3組合可以導(dǎo)致乳腺癌患者某些生物學(xué)標(biāo)志物向好轉(zhuǎn)的方向變化．生酮飲食可能對乳腺癌治療有一定積極的作用．

3．3 生酮飲食與人類移植癌 人類移植癌模型逐漸運用到腫瘤研究當(dāng)中．Hao等［13］對人類結(jié)腸癌細胞移植的裸鼠模型進行以下分組：高碳水化合物的標(biāo)準(zhǔn)飲食組、富含ω?3脂肪酸的生酮飲食組和僅豬油的生酮飲食組．結(jié)果表明，與含有高碳水化合物的標(biāo)準(zhǔn)飲食組相比，喂食富含ω?3脂肪酸的生酮飲食組和僅豬油的生酮飲食組裸鼠腫瘤生長顯著延遲．Otto等［14］將胃癌細胞接種小鼠皮下后，隨機分為生酮飲食組和標(biāo)準(zhǔn)飲食組．結(jié)果發(fā)現(xiàn)生酮飲食組小鼠腫瘤達到目標(biāo)體積時所需時間更長，癌巢中壞死面積增加，血管密度顯著降低．在肺癌小鼠模型中，與單獨放化療相比，生酮飲食聯(lián)合放療組可以抑制腫瘤生長［6］．以上研究表明，生酮飲食在人類移植癌中具有延緩腫瘤生長，降低腫瘤血管密度，增加癌巢壞死面積的作用．

3．4 生酮飲食與其他治療結(jié)合

3．4．1 生酮飲食與高壓氧療 Warburg效應(yīng)和腫瘤缺氧構(gòu)成了以葡萄糖依賴性和無氧酵解為特征的獨特癌癥代謝表型．利用兩種無毒的治療——高壓氧療和生酮飲食可以增加轉(zhuǎn)移癌VM?M3小鼠模型的生存時間［15］．單獨的生酮飲食能顯著降低血糖，減慢腫瘤生長，在全身性轉(zhuǎn)移性癌癥的小鼠中增加其平均存活時間（56．7%）．

單獨使用高壓氧療不影響癌癥進程，但與對照組相比，生酮飲食與高壓氧療組合治療可以引起血糖、腫瘤生長速率顯著降低，增加平均存活時間（77．9%）．在全身性轉(zhuǎn)移癌的天然模型中生酮飲食和高壓氧療組合時能夠產(chǎn)生顯著的抗癌作用［16］．

3．4．2 生酮飲食與熱量限制 一項最近的Meta分析涉及59項研究，探索了飲食限制在癌癥的起始、進展和轉(zhuǎn)移期間的作用．與對照組相比，大約90．9%的研究顯示熱量限制發(fā)揮了抗癌作用．在動物實驗中熱量限制和生酮飲食對抗癌癥是有效的，間歇禁食對抗癌癥的作用還是有待考量，需要更多的臨床試驗，并且應(yīng)該研究出更適合人類的模式［17］．

3．4．3 生酮飲食與維生素D 生酮飲食和高劑量維生素D3的組合可以導(dǎo)致乳腺癌一些生物學(xué)標(biāo)志物向好轉(zhuǎn)的方向變化［12］．

3．4．4 生酮飲食與抑制糖酵解藥物 Marsh 等［18］對小鼠進行飲食控制，在高脂肪／低碳水化合物生酮飲食和高脂肪／低碳水化合物生酮飲食＋2?脫氧?D?葡萄糖組中的腫瘤重量分別比標(biāo)準(zhǔn)飲食組嚙齒動物低約48%和80%．小鼠的健康和活力在高脂肪／低碳水化合物生酮飲食組比高脂肪／低碳水化合物生酮飲食＋2?脫氧?D?葡萄糖組更好．在補充 2?脫氧?D?葡萄糖的高脂肪／低碳水化合物生酮飲食小鼠組中，與接受飲食限制或僅接受2?脫氧?D?葡萄糖的小鼠組相比，星形細胞瘤的生長抑制作用更強，藥物和飲食之間具有相互協(xié)同作用．該研究表明，當(dāng)與抑制糖酵解的藥物組合時，生酮飲食限制惡性星形細胞瘤生長的作用增強．

在葡萄糖依賴性癌癥生長的動物模型中，通過食用低碳水化合物熱量限制飲食和／或生酮飲食，腫瘤的生長降低15%～30%，腫瘤剩余生長主要是通過肝腎糖異生轉(zhuǎn)化為葡萄糖為腫瘤提供能量［19］．使用生酮飲食的同時輔以抑制糖異生藥物可以更大程度地抑制腫瘤的剩余生長．腫瘤細胞代謝所產(chǎn)生的乳酸是身體各種器官與組織的替代產(chǎn)能物［20］．生酮飲食可能會導(dǎo)致低血糖之類的副作用，但是宿主組織可將腫瘤細胞經(jīng)葡萄糖酵解代謝的最終產(chǎn)物（乳酸）作為替代能量．體內(nèi)充足的乳酸和酮體可以充分防止低血糖的發(fā)生［21］．生酮飲食可以控制體內(nèi)的葡萄糖水平，體內(nèi)的葡萄糖可以來自于肝、腎糖異生，因而抑制腫瘤細胞生長還需要抑制劑糖異生藥物的使用．這類藥物可以減少肝的糖異生，切斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細胞死亡［22］．

根據(jù)以上論據(jù)得出：生酮飲食聯(lián)合抑制糖異生藥物對糖異生的抑制作用可作為腫瘤治療的一種新嘗試．腫瘤細胞由于其代謝途徑的改變，變成利用糖類作為其唯一能量來源．利用這一能量學(xué)特點，在治療腫瘤時應(yīng)盡量減少碳水化合物進行生酮飲食以及組合抑制糖異生藥物，徹底切斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)，起到“餓死”癌細胞的作用．生酮飲食在對抗癌癥方面具有不可或缺的地位．

4 生酮飲食的優(yōu)點

4．1 生酮飲食可以增強放、化療的敏感性 目前國內(nèi)外腫瘤放、化療中遇到的最大難題是耐藥和敏感性降低．以下文獻提出生酮飲食可以起到對腫瘤放、化療增敏的作用．與單獨的放射治療相比，放療＋生酮飲食導(dǎo)致NCI?H292和A549異種移植物中的腫瘤生長速度緩慢（P＜0．05）．當(dāng)生酮飲食、卡鉑和放療組合時，與對照組相比，生酮飲食同樣減慢了腫瘤細胞的生長速度［6］．這表明生酮飲食可能通過增加氧化應(yīng)激增強了肺癌異種移植物中腫瘤細胞放、化療反應(yīng)的敏感性．生酮飲食也可作為癌癥的輔助治療增強化療和放療的抗腫瘤作用［2］．生酮飲食在延長平均存活時間和降低危險率方面具有顯著優(yōu)點，小鼠在無限制生酮飲食喂養(yǎng)組顯示總體腫瘤生長延遲效應(yīng)［23］．以上研究表明，生酮飲食在增加腫瘤放、化療敏感性方面具有不可或缺的地位．

4．2 生酮飲食對晚期癌癥患者生活質(zhì)量方面有積極作用 Schmidt等［24］對16例未進行常規(guī)治療的晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進行生酮飲食治療研究．指導(dǎo)患者遵循生酮飲食（膽固醇量每天＜70 g），并輔以蛋白質(zhì)和脂肪的食譜，進行為期3個月的干預(yù)．結(jié)果顯示，僅有5例患者完成3個月的干預(yù)期．5例患者和干預(yù)6周后恢復(fù)化療的患者表現(xiàn)出情緒功能的改善和失眠減少，而其他研究對象的生活質(zhì)量參數(shù)保持穩(wěn)定或惡化．生酮飲食組除了臨時便秘和疲勞外，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，膽固醇和血脂也沒有發(fā)生變化．

以上研究表明，生酮飲食也適合晚期癌癥患者的治療，可以改善晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的生活質(zhì)量、血液參數(shù)、情緒功能及失眠等．

4．3 生酮飲食具有抗血管生成、抗炎、促凋亡的作用

許多臨床試驗已經(jīng)證明高質(zhì)量脂肪、優(yōu)質(zhì)蛋白和低碳水化合物飲食作為癌癥的輔助治療的可行性．臨床前試驗已經(jīng)顯示生酮飲食通過抗血管生成、抗炎和促凋亡機制阻礙多種癌癥中的腫瘤生長［25］．對惡性腦癌小鼠進行研究，限制性生酮飲食具有抗血管生成、抗侵襲性、抗炎和促凋亡的作用［10］．當(dāng)與靶向葡萄糖和谷氨酰胺藥物組合時，可以增強限制性生酮飲食的治療功效．在人類病例報告中也觀察到限制性生酮飲食對惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有治療功效．因此，限制性生酮飲食可抑制惡性腦癌的生長和侵襲，是有效、無毒的治療選擇［16，26］．生酮飲食對抑制腦腫瘤的生長有效，并且可以通過抗血管生成、抗炎和促凋亡機制起作用．

4．4 生酮飲食的利弊 生酮飲食食譜與日常生活中所用食物差別不大，只是生酮飲食注重的是食物分類：純天然、高質(zhì)量脂肪、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、低碳水化合物．這種飲食療法簡單易行、安全無毒，在臨床上易施行．

很多患者對飲食治療的知識知之甚少，導(dǎo)致飲食治療的普及性低．但生酮飲食也具有一定的副作用，短期副作用包括低血糖、酸中毒、惡心嘔吐、困倦、脫水等；遠期副作用包括腎結(jié)石、便秘、高脂肪等，由于其療效不確切、副作用耐受性差導(dǎo)致在進行生酮飲食治療時患者的依從性較低．

5 總結(jié)與展望

以上文獻證明在癌癥生長發(fā)育過程中，生酮飲食可以延緩腫瘤生長甚至抑制腫瘤生長；改善晚期治療患者的生活質(zhì)量、血液參數(shù)、情緒功能、失眠等；增加放、化療的敏感性；抗血管生成、抗炎和促凋亡；安全、無重大副作用、無血脂和膽固醇的升高，可使用常規(guī)食品誘發(fā)，可有效控制一些神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進展［27］．綜上所述，生酮飲食起到了良好地延緩腫瘤生長的作用．但是，僅僅停留在延緩腫瘤生長層面是不夠的，要徹底治愈癌癥就要從根源上切斷其能量供應(yīng)途徑．本綜述提出：除了食用生酮飲食外，還需加服抑制糖異生藥物，兩者相結(jié)合既減少了腫瘤生長所需要的能量供應(yīng)，又切斷了其補給路徑，徹底切斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)，讓腫瘤細胞無處生還，達到“餓死”癌細胞的目的．必要時若輔以高壓氧、熱量限制、葡萄糖類似物以及高劑量維生素D3進行治療，效果更佳．

生酮飲食治療腫瘤在動物模型上的試驗已經(jīng)很成熟，也取得了令人鼓舞的成果．在臨床上，對于癌癥患者的飲食，可以有針對性地建議患者食用生酮食物和抑制糖異生藥物進行組合治療，除了可以延緩腫瘤生長、增強放、化療的敏感性外，說不定可以通過嚴(yán)格的飲食限制達到治愈癌癥的效果．希望臨床醫(yī)生重視生酮飲食對腫瘤患者長期管理的重要作用．

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Ketogenic diet combined with drugs for inhi?bition of gluconeogenesis and tumor treat?ment

XIE Ya?Li1，2， WANG Qing?Mei1，2， ZENG Yuan?Qing3， CHEN Ting1，2， LUO Wen?Na3， LUO Di?Xian1，2，31Center for Clinical Pathology，the First People's Hospital of Chenzhou Affiliated to University of South China，2Translational Medicine Institute， University of South China，3The First People's Hospital of Chenzhou Affiliated to Southern Medical University，Chenzhou 423000，China

Tumor has become the first major factor threatening health in the world which can lead to death．At present， the methods include surgery， radiotherapy， chemotherapy and biological target therapy used to treat cancer．Less parts of early cancer can cure，but most of these tumors are lack of effective treatment methods．The above treatments can only delay the survival time of patients with tumor which fail to cure the tumor．The review summarizes the research achievements of predecessors and finds an effective method of tumor treatment．Seyfried， et al， put forward the hypothesis that cancer is a metabolic disease，which means the occurrence of tumor is associated with function impairment of mitochondria， when the mitochondria suffers damage， cells are lack of energy deficiency of cells， in order to survive， the cells must get energy through other way，then the tumor cells mainly use glycolysis to get energy．If this hypothesis is confirmed， we cut off the supply of glucose，eat the food into a high quality of fat，high protein and low carbohydrate and combine with inhibition of gluconeogenesis drugs at the same time，to cut off energy supply of the tumor cells， it can starve tumors cells．This treatment can play a role in starving tumor cells， and cancer previously consid?ered as a terminal illness will hopefully get effective treatment，which will bring light to the tumor patients．

ketogenic diet； tumor； gluconeogenesis inhibitors；metabolic diseases

R730

A

2095?6894（2017）09?70?04

2017－06－30；接受日期：2017－07－19

國家自然科學(xué)基金（81372825）

謝亞莉．碩士．研究方向：臨床檢驗診斷學(xué)．E?mail：928699157＠ qq．com王晴美（共同第一作者）．碩士．研究方向：臨床檢驗診斷學(xué)．E?mail：1149386285＠ qq．com

羅迪賢．博士，博導(dǎo)，研究員．研究方向：臨床檢驗診斷學(xué)／高通量分子診斷技術(shù)．E?mail：luodixian＿2＠ 163．com