家族性線(xiàn)粒體腦肌病并乳酸血癥與 卒中樣發(fā)作的臨床特點(diǎn)

張 賽

?

家族性線(xiàn)粒體腦肌病并乳酸血癥與 卒中樣發(fā)作的臨床特點(diǎn)

張 賽

線(xiàn)粒體病是一組由于線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)功能異常所導(dǎo)致的腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)遺傳代謝性疾病。線(xiàn)粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)是最常見(jiàn)的類(lèi)型，其中80%MELAS患者的致病基因和mtDNA A3243G點(diǎn)突變有關(guān)[1]。本文報(bào)道一對(duì)MELAS母女，對(duì)比兩者臨床特點(diǎn)結(jié)合文獻(xiàn)，旨在對(duì)該病的臨床與分子遺傳學(xué)特征進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 女兒及其母親無(wú)家族性精神障礙、卒中及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且兩人的生長(zhǎng)發(fā)育史均正常，無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)不耐受現(xiàn)象。家族中無(wú)其他類(lèi)似病史患者。

1.2 先證者 女兒為先證者，首次發(fā)病在13歲，首發(fā)癥狀為頭痛及嘔吐，而后出現(xiàn)右側(cè)肢體無(wú)力。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示記憶力及計(jì)算力下降，右側(cè)肢體偏癱。起病第2天行頭部CT檢查示雙側(cè)基底節(jié)鈣化。3 w后MRI顯示左后額、頂葉、顳葉及枕葉皮質(zhì)水腫，左頂葉腔梗。1 m后患者出現(xiàn)左側(cè)肢體抽搐。此時(shí)行頭部MRI 顯示右顳頂葉皮質(zhì)水腫，而第一次發(fā)作時(shí)左側(cè)大腦半球的異常信號(hào)完全消失。實(shí)驗(yàn)室檢查示血乳酸升高(安靜狀態(tài)下6.5 mmol/L;有氧運(yùn)動(dòng)15 min后6.8 mmol/L)。15歲時(shí)患者再次出現(xiàn)嚴(yán)重的偏頭痛樣頭痛，伴視力障礙。頭部MRI顯示左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)水腫。按照病毒性腦炎治療后，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，頭部MRI上的皮質(zhì)水腫逐漸被吸收。16歲時(shí)患者出現(xiàn)低熱，繼而出現(xiàn)反復(fù)肢體抽搐。實(shí)驗(yàn)室檢查示血乳酸明顯升高(安靜狀態(tài)下12.7 mmol/L，有氧運(yùn)動(dòng)15 min后14.3 mmol/L)，腦脊液乳酸升高至10.8 mmol/L。早期行頭部MRI示左側(cè)枕葉皮質(zhì)水腫，但是2 w后的1H-MRS顯示左側(cè)顳葉NAA峰下降，Lac峰輕度升高。MRA顯示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈粗細(xì)不一致。經(jīng)治療后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但遺留計(jì)算功能障礙，予ATP、輔酶Q、B族維生素及其他對(duì)癥藥物長(zhǎng)期維持治療，未在出現(xiàn)卒中樣發(fā)作。

1.3 先證者母親 母親于39歲時(shí)起病。首次發(fā)作時(shí)起始癥狀為偏頭痛樣頭痛及視幻覺(jué)。腦脊液檢查顯示細(xì)胞、蛋白及糖均未見(jiàn)異常。頭部MRI顯示左側(cè)枕葉皮質(zhì)水腫。經(jīng)治療2 w后，癥狀完全緩解。2 m后再次出現(xiàn)頭痛及視幻覺(jué)，并伴有攻擊性行為。神經(jīng)專(zhuān)科檢查示雙側(cè)視野缺損，且左側(cè)更為明顯。頭部MRI顯示右側(cè)枕葉皮質(zhì)水腫，增強(qiáng)未見(jiàn)強(qiáng)化。經(jīng)治療后頭痛緩解，視幻覺(jué)減少。出院3 m后患者出現(xiàn)聽(tīng)幻覺(jué)及感覺(jué)性失語(yǔ)，繼而出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木及乏力。2 w后突發(fā)劇烈持續(xù)性頭痛及嘔吐、肢體抽搐。實(shí)驗(yàn)室檢查示血乳酸升高(安靜狀態(tài)5.5 mmol/L;有氧運(yùn)動(dòng)15 min后5.7 mmol/L)。連續(xù)的頭部MRI顯示腦部病灶由左側(cè)顳頂葉進(jìn)展至周?chē)那帮D葉及頂葉(見(jiàn)圖1)。MRA顯示右側(cè)大腦中動(dòng)脈明顯狹窄。經(jīng)治療后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，殘留的神經(jīng)功能障礙予ATP、輔酶Q、B族維生素及其他對(duì)癥藥物長(zhǎng)期維持治療后逐步改善，復(fù)查血乳酸正常。

2 輔助檢查

2.1 神經(jīng)影像學(xué) 女兒首次發(fā)作時(shí)行頭部CT檢查顯示雙側(cè)基底節(jié)鈣化。母女二人卒中樣發(fā)作時(shí)頭部MRI具有其特點(diǎn)，以大腦皮質(zhì)灰質(zhì)受累為主，不按解剖血管分布，增強(qiáng)未見(jiàn)強(qiáng)化，隨著癥狀緩解，局部皮質(zhì)病灶可出現(xiàn)明顯吸收，這暗示卒中樣病灶的可逆性。另外在卒中樣發(fā)作出現(xiàn)首發(fā)癥狀約2 w左右，連續(xù)的MRI檢查顯示腦部急性病灶可出現(xiàn)擴(kuò)散，從局部蔓延至不根據(jù)血管分布的周?chē)べ|(zhì)。另外女兒頭部MRA顯示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈不對(duì)稱(chēng)，右側(cè)大腦中動(dòng)脈分支減少。母親頭部MRA發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腦中動(dòng)脈明顯狹窄(見(jiàn)圖2)。

2.2 組織學(xué) 女兒行肌肉電鏡顯示部分肌細(xì)胞內(nèi)肌纖維結(jié)構(gòu)紊亂，線(xiàn)粒體明顯增多，結(jié)構(gòu)異常。部分肌纖維結(jié)構(gòu)完全被破壞，另外部分肌纖維內(nèi)結(jié)構(gòu)基本正常，但糖原及脂滴輕度增加(見(jiàn)圖3)。

2.3 基因檢測(cè) 使用PCR檢測(cè)結(jié)果顯示母女兩人線(xiàn)粒體DNA出現(xiàn)突變，且均為異胞質(zhì)性，即突變型及野生型共存，突變型線(xiàn)粒體DNA比例在母親為22%，在女兒為47%。

圖1 母親第3次卒中樣發(fā)作的連續(xù)的頭部T2-加權(quán)MRI特點(diǎn)。MRI 分別在第2(A),14 (B),and 23(C)天獲得，連續(xù)的T2-WI顯示左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)病灶 (A) (IR-TSE,TR4000 ms/TE 104 mc)進(jìn)展至周?chē)那帮D葉及頂葉(B) (TR4000 ms/TE 104 mc),在第23天明顯病灶明顯被吸收(C)(TR3000 ms/TE 90 mc)

圖2 母女兩人的頭部MRA特點(diǎn)。(A)顯示女兒第4次卒中樣發(fā)作時(shí)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈粗細(xì)不一致；(B)顯示母親第3次卒中樣發(fā)作時(shí)右側(cè)大腦中動(dòng)脈明顯狹窄(箭頭所示)

圖3 女兒肌肉電鏡特點(diǎn)。女兒肌肉電鏡顯示部分肌細(xì)胞內(nèi)肌纖維結(jié)構(gòu)紊亂(白色箭頭)，線(xiàn)粒體明顯增多，結(jié)構(gòu)異常(黑色箭頭)(A×7000)。部分肌纖維完全被破壞(B×11000)，部分肌纖維內(nèi)結(jié)構(gòu)基本正常，但糖原(黑色箭頭)及脂滴(白色箭頭)輕度增加(C×8000)

3 討 論

99%～100%MELAS綜合征患者出現(xiàn)卒中樣發(fā)作[2]，導(dǎo)致突發(fā)的局灶性腦神經(jīng)功能缺失，類(lèi)似與缺血性腦卒中。主要臨床表現(xiàn)為頭痛、癲癇、偏癱、偏盲或者皮質(zhì)盲[3]。目前卒中樣發(fā)作病因尚不明確。在7次卒中樣發(fā)作中，頭痛為最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀。在病程中2者均出現(xiàn)意識(shí)模糊，另外母親在第2次卒中樣發(fā)作時(shí)出現(xiàn)了攻擊性行為。反復(fù)的卒中樣發(fā)作后可出現(xiàn)智力減退，并且不能像其他臨床癥狀樣完全緩解，這可能與MRI顯示的輕度全腦萎縮有關(guān)[3]。母女二人行MRA顯示顱內(nèi)血管狹窄，這暗示線(xiàn)粒體血管病導(dǎo)致其腦卒中樣發(fā)作。軟腦膜及皮質(zhì)動(dòng)脈內(nèi)線(xiàn)粒體DNA A3243G突變比例較高，異常線(xiàn)粒體在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)沉積，從而造成內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及血管腔狹窄[5]。但是這一學(xué)說(shuō)也有其局限性，不能解釋母女二人卒中樣病灶不按照血管分布及在病程中出現(xiàn)卒中樣病灶進(jìn)展等特點(diǎn)。

我們的病例再次強(qiáng)調(diào)MELAS為母系遺傳性疾病，在部分患者中詢(xún)問(wèn)家族史可幫助明確診斷[6]。MELAS在不同患者在不同組織、同一組織的不同細(xì)胞，甚至不同的線(xiàn)粒體中具有不同程度的線(xiàn)粒體DNA突變。在我們觀察到的女兒的肌肉電鏡中，不同的肌纖維線(xiàn)粒體DNA變異程度是不同的，這體現(xiàn)在肌肉電鏡中部分肌纖維結(jié)構(gòu)完全破壞，部分肌纖維機(jī)構(gòu)紊亂，另外部分纖維的結(jié)構(gòu)基本保留。

日本學(xué)者回顧分析96例MELAS患者，并將其分為2型：兒童型及成人型。兒童型MELAS患者較成人型的突變線(xiàn)粒體DNA比例較高，這可導(dǎo)致兒童型患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展更快及相對(duì)更高的死亡率[9]。本組患者中女兒出現(xiàn)癥狀更早，發(fā)病次數(shù)更多，有更多次的進(jìn)展型卒中樣發(fā)作，智力恢復(fù)較差，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血乳酸水平較高，這些臨床特點(diǎn)可能與女兒外周血內(nèi)的線(xiàn)粒體DNA突變比例較高，整體的線(xiàn)粒體DNA突變負(fù)荷重有關(guān)。另外隨著疾病進(jìn)展，血乳酸水平在第4次卒中樣發(fā)作時(shí)較第2次明顯升高，這是否暗示血乳酸能夠暗示病情進(jìn)展，并與線(xiàn)粒體DNA突變率有一定關(guān)系，這需要大宗病例進(jìn)一步證實(shí)。國(guó)外文獻(xiàn)也曾報(bào)道在母系遺傳的線(xiàn)粒體疾病中子代較親代早發(fā)病，且具有更高比例的線(xiàn)粒體DNA突變比例[9,10]。結(jié)合報(bào)道的這對(duì)母女，我們推測(cè)MELAS患者子代較親代早發(fā)病，這與子代受累組織中更高比例的線(xiàn)粒體DNA突變比例密切相關(guān)。但由于上述提及的線(xiàn)粒體DNA分子遺傳學(xué)的特異性，需要進(jìn)一步的證實(shí)。

作為母系遺傳性疾病，對(duì)于攜帶線(xiàn)粒體DNA的家族提供有效的遺傳咨詢(xún)是必要的。文獻(xiàn)報(bào)道母親血液中線(xiàn)粒體DNA突變比例更高時(shí)，子代遺傳概率越大。目前可采用的阻止突變的線(xiàn)粒體DNA進(jìn)一步遺傳的方法包括：使用供者的卵子、產(chǎn)前診斷及著床前胚胎遺傳學(xué)診斷，更遠(yuǎn)的將來(lái)可出現(xiàn)核移植及細(xì)胞漿移植。但是收養(yǎng)孩子或者不要生育是最為有效的避免突變線(xiàn)粒體DNA進(jìn)一步遺傳的方法[4,7]。但是這一方法僅僅適用于部分家庭，夫妻的態(tài)度及政府的政策受當(dāng)?shù)匚幕白诮虃鹘y(tǒng)的影響，可能較難做出最終的決定。總之，MELAS作為母系遺傳疾病，對(duì)于青中年出現(xiàn)的偏頭痛樣頭痛及癲癇發(fā)作，有類(lèi)似家族史，并伴有血乳酸升高，需高度懷疑MELAS。結(jié)合形態(tài)學(xué)方法及基因檢查等手段所得結(jié)果方能明確診斷。子代比親代早發(fā)病，臨床癥狀重可能是因?yàn)樽哟扔H代具有更高的mtDNA突變比例造成的。收養(yǎng)孩子或者不要生育可避免突變線(xiàn)粒體DNA遺傳。MELAS患者仍需要進(jìn)一步的研究及探討以幫助診斷及遺傳咨詢(xún)。

[1]Goto Y,Horai S,Matsuoka T,et al.Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes (melas):a correlative study of the clinical features and mitochondrial dna mutation[J].Neurology,1992,42:545-550.

[2]Finsterer J.Management of mitochondrial stroke-like-episodes[J].Eur J Neurol,2009,16:1178-1184.

[3]Iizuka T,Sakai F,Suzuki N,et al.Neuronal hyperexcitability in stroke-like episodes of melas syndrome[J].Neurology,2002,59:816-824.

[4]Thambisetty M,Newman NJ.Diagnosis and management of melas[J].Expert Rev Mol Diagn,2004,4:631-644.

[5]Betts J,Jaros E,Perry RH,et al.Molecular neuropathology of melas:level of heteroplasmy in individual neurones and evidence of extensive vascular involvement[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2006,32:359-373.

[6]Poulton J,Marchington DR.Progress in genetic counselling and prenatal diagnosis of maternally inherited mtdna diseases[J].Neuromuscul Disord,2000,10:484-487.

[7]Thorburn DR,Dahl HH.Mitochondrial disorders:genetics,counseling,prenatal diagnosis and reproductive options[J].Am J Med Genet,2001,106:102-114.

[8]Yatsuga S,Povalko N,Nishioka J,et al.Melas:a nationwide prospective cohort study of 96 patients in japan[J].Biochim Biophys Acta,2011,1820(5):619-624.

[9]Lonnqvist T,Paetau A,Valanne L,et al.Recessive twinkle mutations cause severe epileptic encephalopathy[J].Brain,2009,132:1553-1562.

[10]Wang J,Brautbar A,Chan AK,et al.Two mtdna mutations 14487t>c (m63v,nd6) and 12297t>c (trna leu) in a leigh syndrome family[J].Mol Genet Metab,2009,96:59-65.

1003-2754(2016)12-1128-02

R746

2016-08-12；

2016-11-30 作者單位：(廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣東 廣州 510000) 通訊作者：張 賽,E-mail：gzsyzs2013@163.com

短篇與個(gè)案報(bào)告