帕金森病功能神經外科發展歷程及現狀

吳 曦， 胡小吾

海軍軍醫大學附屬長海醫院神經外科，上海 200433

帕金森病功能神經外科發展歷程及現狀

吳 曦， 胡小吾

海軍軍醫大學附屬長海醫院神經外科，上海 200433

1890年至今，國內外專家采用神經外科技術對腦、脊髓或周圍神經進行小范圍的精確刺激或損毀，從而改善帕金森病患者癥狀，取得了較為顯著的成效。本文較為系統地闡述了帕金森病功能神經外科治療的靶通路從錐體系轉變為錐體外系，治療的手段從毀損轉變為神經調控的演變過程。

功能神經外科；帕金森病；治療

功能神經外科是一種通過使用神經外科操作技術，對腦、脊髓或周圍神經進行小范圍的精確刺激或損毀，從而改善患者癥狀的學科。帕金森病(Parkinson disease, PD)功能神經外科治療因具有高科技、精準、低風險、高療效的特點，近年來已經成為PD治療的重要手段。1890—1947年為第一階段的開放性功能神經外科，1947年至今為第二階段的立體定向(也稱閉合性)功能神經外科[1]。這個過程承載了100多年來各國功能神經外科專家的不懈努力。本文簡要梳理了PD經功能神經外科治療的發展和演變過程。

1 開放性功能神經外科

第一階段的手術中，由于還沒有立體定向手術技術，神經外科醫師必須通過開放性手術切除覆蓋在目標腦結構表面的神經組織。雖然手術可以改善部分PD癥狀，但是由于損傷大，患者會遺留神經功能障礙。

1.1 早期探索(1890—1939年) 該階段的醫學對運動控制的神經系統解剖和生理的認識非常有限，缺乏良好的理論基礎。而且由于通訊不發達，學者之間聯系較少，手術多以自由探索為主。最早用于治療PD的功能神經外科手術是1890年英國倫敦Horsley[2]在BMJ雜志上報道的運動皮質切除技術。1912年，法國Leriche[3]報道了皮質熱凝治療PD的技術。這些技術由于直接破壞了運動皮質，因此震顫有一定改善，但功能無好轉。

該時期的更多學者嘗試從脊髓入手治療PD，認為運動傳導通路可能出現了問題。1911年Foerster[4]報道了雙側頸5、6、8節段的神經后根切除術，認為可以輕微改善手臂功能。但是其他醫師在重復這一手術后，并沒有發現癥狀有明顯改善，因此該術式未被推廣[5]。與之相似的其他各類頸髓手術，切除脊髓后索[6]、前外側索[7]、紅核脊髓束[8]、交感神經椎間孔切開術和神經節切除術[9]均效果不佳。

有學者嘗試小腦齒狀核切除，結果雖然改善了僵硬癥狀，但是震顫癥狀反而加重[10]。上述結果都提示，PD的運動癥狀來源于上運動神經元或神經通路的病變。

1.2 對運動皮質和皮質脊髓束的干預(1937—1954年) 隨著對皮質脊髓束認識的逐漸加深，針對這一系統的探索成為了學者們的研究熱點。1939年，Bucy和Case[11]切除Brodmann’s區的4和6區，改善了1例外傷后遺癥患者的靜止性震顫和意向性震顫，患者殘留有輕偏癱。雖然患者不是PD，但啟發了其他神經外科醫師。此后，有醫師開展了諸如皮質電凝、皮質切除、皮質下切斷等治療方法，以治療運動過多和震顫[12-14]。但是到了1950年前后，皮質切除技術被逐漸否定，因為術后雖然PD的震顫癥狀獲得改善，但是少動和僵硬的治療效果不明顯[15]，大部分患者術后的生活質量沒有得到明顯改善。此外，這該術式需要用較多時間來鑒別患者個體特異性的運動皮質區域及供血動脈的變異，而較高的手術并發癥發生率也導致這類手術難以被廣泛接受。

隨后學者們開始探索不同位置的皮質脊髓束橫切術是否有效。1938年開始的頸髓橫切術[16]，經過隨后10年的改進[17-18]，出現針對位于中腦的大腦腳進行的切除術[19-20]。研究[19-20]發現，手術切斷中腦大腦腳的內中1/3部分可以抑制震顫，但是術后患者偏癱率較高。因此，上述術式最終也被放棄。

切斷脊髓腹側的皮質脊髓束可以改善患者對側肢體震顫與僵直癥狀，但會導致患者尿潴留、對側肢體偏癱、痛溫覺減退、手術側肩部疼痛等并發癥[20]。于是學者們意識到皮質脊髓束也不是治療PD的適宜手術靶點。

1.3 對基底節及其輸出信號的調節(1939—1949年) 對基底節環路較為清晰的認識發生在20世紀80年代。但是，在這一階段，學者對基底節功能的認識非常有限。1939年，Meyers首次經腦室入路對右側基底節區的尾狀核頭部進行手術，并獲得了較好的結果。但是其后來無法復制切除尾狀核頭的效果，所以開展了一系列“試驗性的手術”，對不同的患者，選擇性切除椎體外系的特定結構，如內囊前肢、蒼白球纖維等。12年后，Meyers[15]發表了對38例患者隨訪2年的手術結果，發現在這些結構中，切除蒼白球傳出纖維治療PD的震顫、僵硬癥狀效果最好，有效率60%，但同時發現患者死亡率高達15.7%。因此，該術式也被其他專家放棄，但是蒼白球從此進入了學者們的視野。

20世紀50年代，蒼白球和豆狀核袢仍然是功能神經外科醫師的首選。經顳葉入路切除蒼白球曾取得了較好的改善震顫和僵直的效果[21]，而經前穿質切除蒼白球內側部(internal globus pallidus, GPi)可以改善65%患者的震顫和僵直，死亡率僅7.5%[22]。研究[23]在進行大腦腳切除過程中意外結扎脈絡膜前動脈后，導致蒼白球和蒼白球傳出纖維梗死，卻發現進一步改善了手術效果。但是，由于這類手術殘死率較高，也被放棄。GPi及蒼白球傳出纖維仍然是立體定向功能神經外科的治療靶點，其中GPi逐步成為立體定向毀損手術與腦深部電刺激手術(deep brain stimulation, DBS)的重要靶點。

2 閉合性功能神經外科

第二階段的功能神經外科具備了微創的立體定向技術，在頭上鉆個小孔就可以對腦深部靶點進行精確的定位，這也為目前臨床中使用的立體定向(閉合性)功能神經外科奠定了基礎。具體術式有DBS和腦深部核團毀損技術。在胚胎組織移植和各種類型的干細胞移植治療PD的手術中，可能會使用到立體定向技術，但是不屬于功能神經外科范疇，因此本文未作闡述。

2.1 左旋多巴出現前的立體定向功能神經外科(1947—1969年) 由于開放性功能神經外科的高殘死率，一些中心開始嘗試在非直視下對腦深部靶點進行微創治療，這就需要立體定向技術。立體定向技術起源于1906年Clarke和Horsley[24]在研究猴小腦核團和傳導束時發明的實驗裝置。1920年前后，針對人類的立體定向儀問世并被文獻記錄[18]，但當時沒有確立立體定向腦圖譜，所以無法在人類身上使用。

最早的腦圖譜來自于1889年俄國Zernow研發的“腦域測定器(Encephalometer)”[25]，是為了在人腦上開展解剖研究和神經手術研究用的。這種圖譜進一步發展即為“腦形圖”，該圖譜可用來輔助穿刺皮質膿腫和腫瘤囊腔[26]。但是在蘇聯紅色革命之后，該技術被遺忘了[25]。1952年由美國的Spiegel和Wycis首次使用立體定向腦圖譜。隨著對立體定向腦圖譜的進一步研究，使得通過立體定向技術精確到達腦深部核團成為可能[27]。第二次世界大戰后，Spiegel等[28]根據腦中線結構周圍結構，運用改良Clarke-Horsley定向儀在人體上開展了立體定向手術。這類手術主要是通過射頻消融或冷凍核團達到毀損的效果，因此有時也稱毀損術。這一技術很快就在美國[29-30]、瑞典[31]、法國[32]、日本[33]、德國[34]開展起來。

GPi及蒼白球傳出纖維再次被選作立體定向手術緩解PD僵直和震顫的靶點。但是蒼白球傳出纖維治療震顫的效果并不理想[35-37]，而GPi毀損卻能顯著改善震顫、僵直和患者的整體運動癥狀[38]。可惜這一結果在一段時間內沒有獲得足夠的關注。在此期間，Hassler和Riechert[39]為了避免誤損壞蒼白球周圍的其他重要結構和富血管區域，嘗試了丘腦腹外側核團Voa和Vop毀損術，發現對患者震顫和僵直的改善效果很好，且并發癥較少。1958年Cooper和Bravo發現丘腦毀損術的效果優于蒼白球，從而使丘腦毀損術在那個時代逐漸替代了蒼白球。

除了GPi，另一個重要靶點是Spiegel發現的丘腦底核。其嘗試通過微小毀損逐步探索對Forel’s field H、丘腦底核、未定帶的蒼白球傳出纖維和紅核丘腦束進行干預[40]，使丘腦底核(STN)后來成為與GPi同樣重要的靶點。

在1969年英國伯明翰的第3次PD座談會后，開放性功能神經外科手術因其高并發癥發生率被立體定向功能神經外科手術替代[41]，從而使手術致殘率從50%降到10%，致死率從17%～40%降至1%[42]。立體定向手術技術的結構靶點主要是丘腦腹外側核，或者丘腦底核區域。該時期，各式各樣的立體定向儀也不斷涌現。但是，此時仍只有12%～15%的PD患者的震顫和僵直癥狀可以獲得80%～90%的改善[42]，而少動癥狀仍沒有獲得明顯改善，手術也并沒有改變疾病的病程。

2.2 左旋多巴時代(1969年后)

2.2.1 毀損術 1968年左旋多巴被研發出來[43]，其顯著的效果使其至今仍是PD藥物治療的金標準。大量的立體定向功能神經外科手術隨即消失，PD外科治療變得“過時”并陷入了發展的瓶頸[1]。1970年代中期，隨著對左旋多巴長期使用后的不良反應和時效性的認識[44-46]，立體定向手術又開始快速復興，大量患者接受了丘腦腹外側核毀損術。丘腦毀損術對震顫效果較理想，而對僵硬癥狀效果一般，對動作遲緩效果較差[47]。1985年，Laitinen轉而以1960年代Leksell等瑞典專家采用的蒼白球的腹后內側部作為靶點，治療不適合丘腦毀損的患者，獲得了較好的效果[48]。其發現，術后81%的患者的震顫完全消失，僵硬和少動改善了92%，藥物引起的異動癥和痛性肌張力障礙也獲得改善。但是由于該術式有損傷視束的可能，所以其建議將靶點向外側微調。同時，隨著PD病理生理、基底節神經環路的研究進展及CT、MRI的出現，人們逐漸摒棄了具有創傷性的氣腦造影和腦室造影的定位方法。隨著微電極記錄設備和宏電極刺激的應用，立體定向功能外科精確性進一步增高[49]。這些臨床研究和基礎研究極大地推動了毀損術的發展，更在20世紀90年代形成一個高潮[50-53]。

2.2.2 DBS術 雙側的丘腦和蒼白球毀損后，患者容易出現吞咽和語言障礙，所以毀損一般只應用于一側，使另一側不能得到很好的癥狀控制。DBS是20世紀60年代就發明的腦深部電刺激系統，用于中樞性疼痛治療。法國著名功能神經外科專家Benabid在丘腦Vim核團毀損時使用微電極記錄，給予微電極高頻電刺激，發現可以起到抑制震顫的效果。受到這一現象啟發后，1987年Benabid在Vim核團植入DBS，取得了與毀損相似的治療特發性震顫的良好效果[54]；通過設置合適的刺激參數，其幾乎可以完全抑制PD和特發性震顫患者的震顫癥狀，而無毀損類似的并發癥[55]。1993年，Benabid團隊[56]首次報道了STN-DBS治療PD的顯著成效。研究[57]發現，GPi-DBS的震顫控制效果也較好。美國食品藥品監督管理局(FDA)于1998年批準通過丘腦DBS治療特發性震顫和PD震顫。1998年，第1篇非盲法STN-DBS研究文獻[58]指出，其可以改善約60%的運動癥狀并抑制藥物引起的異動癥；而雙盲研究[59]顯示，其療效顯著。1999年，研究[60]對比了STN和GPi植入DBS的效果，發現運動癥狀改善效果相近。2001年1項STN-DBS和GPi-DBS的回顧性療效對比研究[61]顯示，在PD運動癥狀改善方面，STN的效果優于GPi(49%vs37%)。2003年，第1篇關于STN-DBS術后的長期隨訪文獻顯示，術后5年時PD患者仍能獲得50%的運動癥狀改善[62]。美國FDA于2003年批準在STN和GPi進行DBS植入治療PD。2005年，隨機雙盲試驗[63]顯示，接受STN-DBS的PD患者的認知和行為并發癥高于GPi-DBS。2006年，隨機對照研究[64]顯示，STN-DBS對于有左旋多巴運動并發癥的中晚期PD患者，較單純藥物治療有明顯的優勢。2009年，隨機對照研究[65]顯示，STN-DBS和GPi-DBS對PD患者情緒和認知的影響沒有明顯差別。2010年，大樣本研究[66]顯示，STN-DBS和GPi-DBS改善PD患者運動癥狀的差異不明顯(25%vs28%)，但該研究結果的運動癥狀改善率明顯低于其他研究。近期入組128例手術患者的前瞻性研究[67-68]顯示，STN-DBS(46%)比GPi-DBS(26%)可以更好地改善PD患者的運動癥狀，在非運動癥狀和精神癥狀改善方面差異并不明顯。

目前，DBS治療PD在全球已經應用于超過14 000例患者，在臨床療效研究、靶點選擇、患者選擇、神經網絡等方面取得了較好的進展。STN-DBS和GPi-DBS均能長期改善PD患者的震顫、僵直、少動癥狀，但均無法長期改善PD患者軸性癥狀(步態障礙、吞咽困難、語言障礙、平衡障礙)。因此，臨床仍需進一步探索新靶點或聯合靶點。隨著對PD發病機制和各種神經環路認識的加深，程控技術、脈沖發生器的不斷改進，功能神經外科會不斷發展，從而提高PD的治療效果。

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Development and current situation of functional neurosurgery in treatment of Parkinson disease

WU Xi, HU Xiao-wu

Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Navy Military Medical University, Shanghai 200433, China

This paper reviewed the main achievements of functional neurosurgery in treatment of Parkinson disease from 1890 to this day. The target pathway of treatment has gradually evolved from some pyramidal system structures, such as cortex and spinal cord to nucleuses of extrapyramidal system, and the treatment strategy has developed from target damage to neuromodulation.

functional neurosurgery; Parkinson disease; treatment

2017-03-29接受日期2017-10-27

國家重點研發計劃“數字診療裝備研發”試點專項課題(2016YFC0105900). Supported by“Digital Equipment of Diagnosis and Treatment” Special Program of National Key Research and Development Plan (2016YFC0105900).

吳 曦，博士，講師、主治醫師. E-mail: wuxi_smmu@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170266

R 742.5

A

[本文編輯] 廖曉瑜，賈澤軍