骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用

蘇延林，寧 斌 （山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院骨外科，山東 濟(jì)南 250013）

骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用

蘇延林，寧 斌 （山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院骨外科，山東 濟(jì)南 250013）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)生了脆性骨折和（或）骨密度低下．骨密度檢測目前以雙能X線吸收法測定為金標(biāo)準(zhǔn)，而骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物檢測對骨質(zhì)疏松程度的評估則是其重要補(bǔ)充．骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝生化產(chǎn)物及相關(guān)激素，其能夠反映骨代謝狀況，其中能反映骨代謝轉(zhuǎn)換的指標(biāo)稱為骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物．本文就骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述．

骨質(zhì)疏松；骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物；臨床應(yīng)用

0 引言

目前，中國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會，骨質(zhì)疏松的易患人群逐年增多，對骨質(zhì)疏松的診治要求也逐年提高．骨質(zhì)疏松是以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞致使骨脆性增加，最終易發(fā)骨折的全身性疾病．其典型癥狀為疼痛、脊柱變形和脆性骨折，易患人群為絕經(jīng)后婦女和老年男性，其微結(jié)構(gòu)變化為骨小梁數(shù)量減少，骨皮質(zhì)變薄．目前骨質(zhì)疏松的診斷以雙能X線吸收法測定骨密度檢測為金標(biāo)準(zhǔn)，而骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物的預(yù)測則是骨質(zhì)疏松程度評估的重要部分．

1 骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物

骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物可分為骨吸收與骨形成生物標(biāo)志物兩類．

1．1 骨吸收標(biāo)志物 骨吸收過程是破骨細(xì)胞分泌酸性物質(zhì)主要是Ⅱ型碳酸酐酶將CO2溶于水形成碳酸，直接溶解骨礦中的羥磷灰石，導(dǎo)致骨組織脫礦，繼而分泌多種蛋白酶將剩下的有機(jī)質(zhì)進(jìn)行分解（破骨細(xì)胞在多種調(diào)節(jié)因子如降鈣素、甲狀旁腺激素、前列腺素、活性維生素D3、轉(zhuǎn)化生長因子、細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、干擾素、白介素?18（interleulzin?18，IL?18）、IL?17的協(xié)調(diào)下作用于骨組織）［1］．

骨組織Ⅰ型膠原被破骨細(xì)胞分解后會形成Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（N?telopeptide of type I collagen，NTx）、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（C?telopeptide of typeⅠcollagen，CTx）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor?β，TGF?β）、尿吡啶啉（pyridin oline，PYO）、尿脫氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D?Pyr）、羥脯氨酸（hydroxyproline，HOP）及抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate?resistant acid phosphatase，TRACP），有研究表明這些產(chǎn)物均可作為骨吸收過程監(jiān)測的標(biāo)志物．

1．1．1 CTx 李姝玉等［2］在對125例女性研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，血清β?CTx與骨密度呈負(fù)相關(guān)，說明β?CTx可以作為監(jiān)測骨密度的指標(biāo)．

1．1．2 NTx 劉俊恒等［3］對165例中老年骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行骨密度檢查（雙能 X線吸收法），同時對CTx、NTx、TNF?α、IL?6等進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者NTx和CTx明顯高于對照組和骨質(zhì)減少組、而骨量減少組的NTx和CTx也明顯高于對照組，因此也說明NTx和CTx可以作為骨吸收的監(jiān)測指標(biāo)．

1．1．3 TGF?β 骨吸收過程的某些調(diào)節(jié)因子也可以作為輔助監(jiān)測骨吸收過程的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物．鐘如意等［4］對長沙地區(qū)691名健康女性進(jìn)行研究得出，TGF?β與NTx、CTx顯著相關(guān)（tgf?β1呈負(fù)相關(guān)、tgf?β2呈正相關(guān)），說明TGF?β可以通過NTx、CTx間接監(jiān)測骨吸收過程．

綜上，骨吸收標(biāo)志物作為骨代謝轉(zhuǎn)換過程的重要一環(huán)，對骨吸收過程的監(jiān)測有重要作用，骨吸收形成的原料CTx、TRACP及相關(guān)物HOP等無論對是臨床監(jiān)測骨質(zhì)疏松骨吸收還是作為相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)均有重要意義．治療中，可以根據(jù)此項(xiàng)指標(biāo)調(diào)節(jié)抗骨吸收藥物的用量．

1．2 骨形成標(biāo)志物 骨組織的形成過程是成骨細(xì)胞分泌骨基質(zhì)，包括膠原與糖蛋白，其中膠原主要是Ⅰ型膠原（95%），將成骨細(xì)胞包埋于骨基質(zhì)中，骨細(xì)胞以胞漿突起相互連接便以傳遞信息及物質(zhì)交換，其他無功能的細(xì)胞以骨內(nèi)襯細(xì)胞形式襯于骨質(zhì)表面表現(xiàn)為休止?fàn)顟B(tài)，骨形成過程中成骨細(xì)胞及其在成熟過程中會合成分泌Ⅰ型膠原分子N端前肽（procollagen typeⅠN?terminal peptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原分子C端前肽（procollagen typeⅠC?terminal peptide，PⅠCP）、骨鈣素（osteocalcin，OC）、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BAP）．其中OC、BAP是由成骨細(xì)胞合成．OC是非膠原蛋白，含量豐富，約占骨非膠原蛋白的15%～20%、占骨總蛋白的1%～2%［5］，其是特異性骨形成生物標(biāo)志物，能靈敏反應(yīng)成骨細(xì)胞活性，但由于OC不穩(wěn)定性與異質(zhì)性（在體外迅速降解），而且還受個體差異、晝夜節(jié)律、維生素D（VD）、月經(jīng)周期、酒精、季節(jié)等影響，因此在臨床應(yīng)用中有其局限性［6］．BAP一方面可以通過分解有機(jī)磷酸化合物提供無機(jī)磷酸根離子，結(jié)合鈣離子形成羥磷灰石沉積在骨組織中，還可以分解焦磷酸鹽，減弱羥磷灰石在骨組織沉積過程中受到的抑制．

1．2．1 PⅠNP、PⅠCP PⅠNP、PⅠCP從理論上來講是Ⅰ型膠原的理想標(biāo)志物，張金山等［7］在對67例絕經(jīng)前婦女的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)骨礦密度（BMD）減低組的PⅠNP高于BMD正常組，說明PⅠNP可以作為骨生物標(biāo)志物監(jiān)測骨形成過程．葉竹等［8］在對40～60歲圍絕經(jīng)期婦女研究中發(fā)現(xiàn)PⅠNP與腰椎1～4的BMD呈負(fù)相關(guān)，說明PⅠNP可以作為預(yù)測骨質(zhì)疏松骨形成的生物學(xué)指標(biāo)．

1．2．2 BAP 目前已經(jīng)證實(shí)，BAP可以作為骨形成的監(jiān)測指標(biāo)，反映骨代謝情況．王景等［9］對112例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者與60例絕經(jīng)后健康婦女調(diào)查研究后得出，骨質(zhì)疏松組血清BAP明顯高于正常組，與BMD呈負(fù)相關(guān)．

1．2．3 其他因子 在骨形成過程中會有調(diào)節(jié)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中有些調(diào)節(jié)因子也可以作為生物標(biāo)記物對骨形成過程進(jìn)行監(jiān)測．例如TGF?β、1，25（OH）2D3、胰島素樣生長因子（insulin?like growth factors，IGF?1）、IL?1、地塞米松、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、雌激素、骨形成蛋白（bone morphogenetic pro?tein，BMP）等．

1．2．3．1 BMP Ferretti等［10］在對13例下頜骨缺陷患者的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BMP缺乏組骨愈合率低于對照組，說明BMP在骨形成中發(fā)揮促進(jìn)成骨的作用．陳新梅等［11］對24只新西蘭兔的研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)合骨在植入缺損后，復(fù)合骨在同一時間點(diǎn)的成骨量明顯多于對照組，復(fù)合骨強(qiáng)度明顯高于同期對照組，說明重組人骨形成蛋白（rhBMP?2）在體內(nèi)可以誘導(dǎo)成骨．

1．2．3．2 TGF?β 賀小兵等［12］對36只大耳白兔進(jìn)行研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兔骨折周圍局部用外源性TGF?β和BMP可以促進(jìn)骨組織的形成，在促進(jìn)成骨方面有協(xié)調(diào)作用．

1．2．3．3 IGF?1 Zarkin等［13］對45例骨質(zhì)疏松患者和100例健康人的研究中發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者較正常人血清中IGF?1下降了73%，總IGF?1下降了29%，發(fā)生骨折的患者IGF下降更為明顯．

1．2．3．4 雌激素 陳冠亞等［14］對98例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充鈣劑與雌激素組在3個月后有效率為92．3%，明顯高于僅補(bǔ)充鈣劑組的71．7%，表明雌激素有促進(jìn)骨形成的作用．涂意輝等［15］通過對雌性大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素組大鼠的骨密度大于卵巢切除組，說明雌激素對骨組織形成有促進(jìn)作用，可以作為間接監(jiān)測骨形成過程的指標(biāo)．

綜上，骨形成標(biāo)志物是由骨形成原料及相關(guān)物組成，其中有些如TGF?β與骨吸收相關(guān)生物標(biāo)志物是重合的，故其作為某一過程的相關(guān)標(biāo)志物特異性就會降低，而其他比如PⅠNP、BAP、BMP作為骨形成相關(guān)標(biāo)記物，對骨代謝的監(jiān)測則有著舉足輕重的作用．

1．3 新發(fā)現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物 研究中出現(xiàn)了一些新的骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物．其中包括蛋白類：骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）、骨膜蛋白（periostin，POSTN）、骨硬化蛋白（sclersotin，SO）、組織蛋白酶K（cathepsin，Cat K）、瘦素（leptin）、核因子?κb受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）與骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）．核酸類：環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）、微小RNA（microRNA）、某些基因．細(xì)胞類：骨間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）等．

1．3．1 BSP BSP是細(xì)胞外基質(zhì)中的糖蛋白，呈酸性，約占骨細(xì)胞外非膠質(zhì)蛋白質(zhì)的15%［16］．血清BSP濃度可反映破骨細(xì)胞活性，在組織鈣化中可以促進(jìn)羥磷灰石沉積、抑制羥磷灰石晶體生長［17］、促進(jìn)骨組織的分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞黏附于骨組織，增強(qiáng)骨組織吸收活性［18］．BSP在某些以骨吸收為主的骨代謝疾病中，其表達(dá)量呈明顯的高水平［19－20］．Malaval等［21］對大鼠研究時發(fā)現(xiàn) BSP敲除組較對照組皮質(zhì)骨變薄、破骨細(xì)胞數(shù)量減少．這表明BSP與骨組織的吸收有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，亦可監(jiān)測骨質(zhì)疏松的病情發(fā)展，定量檢測血清中BSP的含量，有重要的臨床意義［22］．

1．3．2 POSTN POSTN是成骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞樣細(xì)胞分泌的基質(zhì)蛋白，其作為黏附分子對成骨細(xì)胞及成骨樣細(xì)胞有聚集、促進(jìn)分化的作用［23］．此外，POSTN還與癌癥、炎癥性疾病有一定的關(guān)系．POSTN是成骨細(xì)胞前體的標(biāo)志物，在骨膜中表達(dá)豐富，間接參與骨形成［24］．該蛋白在血清中檢測對骨質(zhì)疏松的診療有重要作用．

1．3．3 SO SO是SOST基因的表達(dá)產(chǎn)物，是一種分泌性糖蛋白，可以抑制骨組織的形成，Bezooijen等［25］向體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中加入SO，發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞的分化受到抑制，細(xì)胞凋亡得到促進(jìn)．Li等［26］在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)SOST基因敲除的小鼠BMD明顯增加、骨皮質(zhì)、骨小梁體積、骨形成速率及骨骼強(qiáng)度也明顯增加．因此，SO有充分的理由作為生物標(biāo)記物檢測骨的形成與吸收，即可以作為骨質(zhì)疏松的監(jiān)測指標(biāo)之一．

1．3．4 Cat K Cat K是一種由骨巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì)，在骨質(zhì)疏松的骨形成與骨吸收中作用明顯［27］．在骨吸收中，Cat K缺乏會引起致密性成骨不全（骨硬化癥，骨基質(zhì)降解障礙、成骨作用正常），最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松與骨脆性增加．Holzer等［28］在對162例患者和13例健康人的研究中發(fā)現(xiàn)Cat K與BMD顯著相關(guān)，可作為預(yù)測骨折風(fēng)險的標(biāo)志物．當(dāng)然，也可以作為骨質(zhì)疏松的監(jiān)測指標(biāo)，并且具有高靈敏和特異性．

1．3．5 Leptin Leptin是肥胖基因編碼并由脂肪細(xì)胞分泌的多肽，在多種組織中表達(dá)，目前l(fā)eptin與骨代謝的關(guān)系尚不明確．Pogoda等［29］對小鼠研究中發(fā)現(xiàn)瘦素缺乏組及l(fā)eptin受體缺乏組骨量高于對照組，說明leptin對骨形成有抑制作用．Grigorie等［30］對絕經(jīng)后婦女研究后發(fā)現(xiàn)，血清leptin水平與BMD呈正相關(guān)且有腰椎骨折的患者其血清leptin水平低于無骨折患者，血清leptin水平與CTx呈負(fù)相關(guān)，與OC呈正相關(guān)．近期的研究中，關(guān)于leptin的作用是促進(jìn)骨形成還是骨吸收，各家觀點(diǎn)并未統(tǒng)一，其作為骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物的作用仍需考證．

1．3．6 RANKL與骨保護(hù)素（OPG） RANKL有促進(jìn)破骨細(xì)胞及其前體分化，抑制凋亡的作用，是骨質(zhì)破壞的重要標(biāo)志，OPG可以競爭性結(jié)合RANKL，從而抑制骨吸收［31］．王玉等［32］對55例女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者與53例正常女性研究中發(fā)現(xiàn)女性RA患者血清OPG水平與骨密度呈正相關(guān)，RANKL水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)．說明兩者與BMD密切相關(guān)，可以作為骨質(zhì)疏松骨代謝的生物標(biāo)志物．

1．3．7 CircRNA CircRNA是前體mRNA通過剪接形成的封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，大量存在于真核細(xì)胞中，目前已證實(shí)其有miRNA的吸附海綿、吸附蛋白質(zhì)因子、參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程與翻譯形成蛋白的作用．張雄等［33］在對牙周膜干細(xì)胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）骨向分化后顯著高表達(dá)的circRNA研究中發(fā)現(xiàn)PDLSCs茜素紅染色陽性（茜素紅染色檢測骨礦化結(jié)節(jié)形成），大量骨結(jié)節(jié)形成，Hsa?circ?0008433高表達(dá)．這也說明Hsa?circ?0008433有可能作為干細(xì)胞骨向分化的生物標(biāo)志物．

1．3．8 MicroRNA miRNA?26是由約22個核苷酸組成的內(nèi)源性、非編碼、單鏈小分子RNA，對蛋白具有一定的調(diào)控作用，表達(dá)具有時間與空間特異性．有研究［34］表明，miRNA?26的表達(dá)與骨質(zhì)疏松病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可以有效促進(jìn)成骨和成血管，逆轉(zhuǎn)堿性磷酸酶及礦化作用．可通過檢測血清microRNA含量變化來監(jiān)測骨質(zhì)疏松．

1．3．9 基因CXCL10、IFI44L、IGKV4?1 趙和平等［35］在對公共數(shù)據(jù)平臺NCBI下GSE7158進(jìn)行分析后得出，低BMD組較高BMD組有61個基因發(fā)生改變（其中52個基因高表達(dá)、9個低表達(dá)），通過ROC曲線分析，基因CXCL10、IFI44L、IGKV4?1曲線下面積大于0．7，具有較強(qiáng)的特異性和敏感性，CXCL10、IGKV4?1聯(lián)合檢測曲線下面積大于0．9．

1．3．10 BMSCs BMSCs是一種祖細(xì)胞，特定標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下表型變化很小．Dalle等［36］對31例骨質(zhì)疏松患者和20例正常人研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者外周血中BMSCs數(shù)量上升，骨質(zhì)疏松患者轉(zhuǎn)錄因子Runx2表達(dá)下調(diào)（Runx2是成骨分化主要基因）．說明BMSCs可能作為骨質(zhì)疏松骨代謝的生物標(biāo)志物．

1．3．11 干擾素γ（IFN?γ）、β神經(jīng)生長因子（β?NGF）

趙卓杰等［37］在對20只3月齡大鼠研究后發(fā)現(xiàn)，卵巢切除組IFN?γ和β?NGF分別在術(shù)后4、6周（前期）開始升高，與對照組比較有明顯差異，因此可以作為骨質(zhì)疏松前期監(jiān)測的生物標(biāo)志物．

新出現(xiàn)的某些標(biāo)志物如基因、microRNA、circRNA等均需要相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其特異性．上述所有標(biāo)志物在用于臨床時均需與骨密度檢測相配伍使用．相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，新出現(xiàn)的生物標(biāo)記物會在不久的將來應(yīng)用于臨床監(jiān)測骨質(zhì)疏松骨代謝情況中．

2 骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

根據(jù)最新指南，我們總結(jié)出骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物主要有以下臨床應(yīng)用．

2．1 骨質(zhì)疏松診斷分型與鑒別診斷 原發(fā)性骨質(zhì)疏松可分為絕經(jīng)后、老年型骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者表現(xiàn)為骨吸收與骨形成標(biāo)志物均升高，即高轉(zhuǎn)換型，老年型骨質(zhì)疏松則表現(xiàn)為兩個指標(biāo)在正常范圍內(nèi)或偏低，即低轉(zhuǎn)換型．在原發(fā)性與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的鑒別中，原發(fā)性骨質(zhì)疏松骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、Ca、P等一般在正常范圍內(nèi)，而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松會出現(xiàn)BALP、Ca、P的異常［38］．

2．2 骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險預(yù)測 2015年底發(fā)布的《骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》指出骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物預(yù)測骨折風(fēng)險主要是由于激素或者其他因素導(dǎo)致骨丟失，即骨吸收大于骨形成，骨丟失會引起骨密度及骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而預(yù)測骨折風(fēng)險．唐頌軍等［39］對110例骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究，其中骨質(zhì)疏松骨折55例，另選正常人作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PⅠNP與β?CTx和BMD呈明顯的負(fù)相關(guān)，且骨質(zhì)疏松伴骨折組BMD值小于骨質(zhì)疏松組小于正常組．因此骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨質(zhì)疏松性骨折有一定的相關(guān)性．李國新等［40］對73例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松伴骨折組PⅠNP與CTx含量明顯高于骨質(zhì)疏松組，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可以對骨質(zhì)疏松性骨折進(jìn)行預(yù)測．

2．3 指導(dǎo)用藥 理論上骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物可以監(jiān)測和判斷骨質(zhì)疏松的程度，進(jìn)而對藥品使用劑量與種類的選擇提供更詳細(xì)的信息，從而得到更好的治療效果．楊賀杰等［41］對60例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究，對比特立帕肽和阿倫磷酸鈉的療效，并檢測骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)特立帕肽組在6個月后出現(xiàn)血清骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物（PⅠNP，NTx）的明顯升高．說明骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物在指導(dǎo)用藥方面有一定作用．

2．4 療效監(jiān)測 治療骨質(zhì)疏松的藥物主要是通過抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成兩方面來產(chǎn)生療效．在這個過程中，骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物會隨著骨代謝過程而發(fā)生變化．相比于骨密度檢測在1～3年出現(xiàn)顯著療效變化，骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)記物可在數(shù)日到3個月反映療效．李毅中等［42］對60例接受雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)PⅠNP和β?CTx是監(jiān)測雙膦酸鹽治療早期效果的有效手段．于莉［43］對56例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物OC與CTx可作為判斷絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療效果的指標(biāo)．阮光強(qiáng)［44］對104例骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究，其中54例為治療過程中通過骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物監(jiān)測以調(diào)整治療方案，發(fā)現(xiàn)監(jiān)測組治愈率為88．89%，高于未監(jiān)測治療組的66．00%．

2．5 監(jiān)測骨折后的變化 指南［45］指出骨折后骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物會發(fā)生相應(yīng)變化．王福斌等［46］對560例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折組在48 h內(nèi)、3個月、6個月、12個月等時間點(diǎn)的PⅠNP和β?CTx值明顯高于無骨折組，即骨骼處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，以利于骨折愈合．

3 展望

目前骨質(zhì)疏松診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為雙能X線骨密度檢測，為靜態(tài)指標(biāo)，對骨質(zhì)疏松的預(yù)測也相對遲緩．骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物則彌補(bǔ)了BMD的不足，在預(yù)測靈敏性上有所提高，可以對骨轉(zhuǎn)換過程進(jìn)行監(jiān)測，了解全身骨代謝的情況，有助于骨質(zhì)疏松癥的早期診斷、預(yù)防和治療，因此在臨床中具有較高的應(yīng)用價值．但是骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物相關(guān)檢查為有創(chuàng)檢查（血液樣品），而且檢查所需時間長、費(fèi)用高，患者接受度較低，因此需要有關(guān)技術(shù)對上述缺點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步彌補(bǔ)．

指南［47］指出實(shí)驗(yàn)室檢查可包括骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物，推薦首選PⅠNP為骨形成標(biāo)志物和β?CTx為骨吸收標(biāo)志物．PⅠNP特異性好，受生理節(jié)律影響小，室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響．CTx特異性好，但受肝臟功能、腎臟功能、進(jìn)食和生物節(jié)律影響較大．其他骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)記物也可為骨質(zhì)疏松監(jiān)測提供更多信息．

可以通過連續(xù)多次檢測骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物建立骨質(zhì)疏松預(yù)警機(jī)制，在出現(xiàn)骨質(zhì)疏松相應(yīng)癥狀時可以進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測．

絕經(jīng)前健康中國女性骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)記物可參考范圍（羅氏點(diǎn)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測）：35～45歲，PⅠNP（13．72～58．67 μg／L），β?CTx（0．112～0．497 μg／L）或30歲～絕經(jīng)前，PⅠNP（17．10～102．15 μg／L），β?CTx（0．08～0．72 μg／L）．為減少個體差異，盡量選擇血液作為檢測標(biāo)準(zhǔn)［48］．

骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物超過參考范圍上限1．5倍時，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯上升．

絕經(jīng)后女性骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物值高于絕經(jīng)前，在絕經(jīng)后10年內(nèi)升高，絕經(jīng)后骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物值可在正常范圍內(nèi)或正常上限．

有研究［49］指出BALP、骨鈣素N端中分子片段作為骨形成標(biāo)志物，TRACP作為骨吸收標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床成為骨代謝的重要檢測指標(biāo)．

近期出現(xiàn)了許多新型骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物，這些骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物已經(jīng)不單是骨形成與骨吸收所產(chǎn)生的物質(zhì)，包括與其相關(guān)的基因、RNA、間充質(zhì)干細(xì)胞等等，但其靈敏性、特異性和快速性尚需有關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，應(yīng)用于臨床仍需要時間．但隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，這些新興標(biāo)志物會逐步應(yīng)用到臨床中．

骨質(zhì)疏松骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的臨床應(yīng)用，體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的概念，可以對骨質(zhì)疏松有更精準(zhǔn)的監(jiān)測，根據(jù)骨代謝情況，對治療用藥進(jìn)行精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，達(dá)到更好的治療效果，也可以對健康骨質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測，及時調(diào)節(jié)骨質(zhì)代謝異常，達(dá)到“治未病”的目的．

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Biomarkers of bone turnover in osteoporosis and its clinical application

SU Yan?lin，NING Bin Department of Orthopedic，Jinan Central Hospital，Jinan 250013，China

The criteria for diagnosis of osteoporosis（osteoporo?sis）are brittle fractures and（or）low bone density．Currently，the gold standard of bone density detection is dual energy X?ray absorptiometry，and the evaluation of the degree of bone turnover biomarkers is the important supplement of osteoporosis．Biochemi?cal markers of bone metabolism are bone metabolism biochemical products and related hormones in blood and urine，which can reveal bone metabolism．The index which can reflect the metabo?lism of bone is called bone turnover biomarkers．In this paper，the bone turnover biomarkers and its clinical application are reviewed．

osteoporosis；bone turnover biomarkers；clinical application

2095?6894（2017）06?64?05

R589

A

2016－12－29；接受日期：2017－01－20

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81401014）

蘇延林．碩士生．研究方向：骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)與臨床．

E?mail：1583397950＠qq．com

寧 斌．博士，副主任醫(yī)師．研究方向：脊髓損傷的基礎(chǔ)與臨床；骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)與臨床．E?mail：ningbin＠sdu．edu．cn