聚合物膠束在藥物傳輸系統中的研究和應用

李 菲，張家彥，杜 麗，盧 遠，王 剛 （上海市第八人民醫院藥劑科，上海 200032）

聚合物膠束在藥物傳輸系統中的研究和應用

李 菲，張家彥，杜 麗，盧 遠，王 剛 （上海市第八人民醫院藥劑科，上海 200032）

聚合物膠束是兩親性基團聚集體，由疏水核心和親水外殼組成，其疏水性內核可增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物穩定性，而親水性外殼經修飾后發揮靶向作用，同時降低藥物非靶向性可能帶來的毒副作用，具有較高的臨床應用價值．本文綜述了聚合物膠束在藥物傳輸系統中的最新研究進展，著重闡述聚合物膠束作為藥物載體搭建其他分子在靶向抗腫瘤系統中的應用，并展望未來的研究方向，旨在增加對聚合物膠束的理解，進而推動其在基礎科學中的研究和臨床治療中的應用，發揮最大的價值．

聚合物膠束；藥物載體；靶向給藥系統；抗腫瘤應用

0 引言

基礎研究證實，許多生物大分子在抗腫瘤方面發揮重要的作用，如黃酮、紫杉醇、生物堿類和多種天然存在的化合物以及人工合成的復合體等；而真正應用到臨床上時，卻由于這些物質的溶解度差、低口服活性、體內不穩定性、無組織細胞選擇性和細胞膜的天然屏障作用等問題，無法發揮其作用價值，因而極大限制了這些物質在實際臨床上的應用．為增加這類大分子化合物的生物利用度，可能的有效方式是尋找合適的載體，使藥物有效溶解并保持其活性，將藥物完整高效地傳輸至特定的組織或細胞．為實現這一設想，研究人員嘗試了多種給藥策略，其中聚合物膠束作為藥物傳輸系統的載體得到了極大關注．聚合物膠束作為給藥載體最早于1992年由 Yokoyama等［1］提出，發展至目前，已將聚合物膠束搭載多種抗腫瘤藥物構建成藥物傳輸系統，進入了臨床試驗階段．作為兩親性聚合物，聚合物膠束具有納米級核?殼結構，其疏水性內核可提高難溶于水的藥物的溶解度，而親水性外殼則可穩定存在于水性介質中，其耦合特定的配體增強藥物的穩定性和靶向性等特征，提供可控、可靠的藥物傳輸途徑，提高藥效，減少藥物副作用［2］．

近年來，作為具有獨特性質的“納米反應器”，聚合物膠束在難溶性藥物的體內傳輸系統中作用日益顯著［3］．聚合物膠束本身為納米級粒徑，其疏水內核增強了難溶于水的藥物的溶解度，加上外殼添加特定分子修飾產生的靶向性運輸等特性，使其在傳遞藥物過程中能夠保持藥物良好的藥劑學特性并穩定藥物代謝動力學特征［4］，因而在藥物作用的特異性、耐受性和治療指數方面以及降低毒副作用等多方面均具有獨特的優勢．在多種藥物載體類型中，聚合物膠束以其廣泛的適用性和高效的靶向性，成為了藥物傳輸系統研究的熱點，并得到了廣泛應用，受到了越來越多的關注．

1 聚合物膠束的性質

聚合物膠束是直徑＜100 nm的顆粒，由兩親性嵌段共聚體自組裝形成的核?殼結構，內核是疏水基團，主要用于溶解疏水性分子如藥物等，而環繞在外的親水基團有助于其溶解于水性介質中，也可增加功能性修飾，實現體內傳輸和靶向作用［5］．

聚合物膠束的親水外殼是由嵌段共聚物的親水嵌段形成的，親水外殼顯著影響膠束的體內行為，尤其是膠束的空間穩定性以及膠束與細胞的相互作用［6］．廣泛應用的親水性外殼聚合物有聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、聚乙烯醇（polyvinyl alco?hol，PVA）、聚環氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）、聚乙烯基吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）、聚三亞甲基碳酸酯（PTMC）和殼寡糖（CS）等．PEG［7］具備水溶性和良好的生物相容性、低毒價廉等優點，同時其柵欄結構避免體力吸附或非特異性吞噬，受到廣泛的應用．Song等［8］制備了聚乳酸羥基乙酸?聚乙二醇?聚乳酸羥基乙酸（PLGA?PEG?PLGA）共聚物膠束，作為姜黃素的載體．Cai等［9］制備了不同折射率的聚（γ?芐基?L?谷氨酸）?聚乙二醇（PBLG?g?PEG）共聚物膠束．而某些嵌段型共聚物，如PEO?P（L?氨基酸），既可包載藥物形成穩定的載藥內核，其表面還具有可修飾的功能性基團結合其他藥物，而PEO?P（L?天冬氨酸）則可利用末端羧基與藥物進行化學交聯來實現載藥．Huang等［10］合成了殼聚糖?聚乙二醇單甲醚（acyl Chito MPEG）共聚物，其釋放不受攝入水平和體內濃度影響，以及忽略不計的毒性等優異特性完全可應用于醫學領域．

聚合物膠束的疏水內核主要由嵌段共聚物的疏水端通過疏水作用力形成，也可通過帶電性的嵌段共聚物的靜電結合力結合相反電荷的大分子，形成聚離子膠束，從而維持疏水性藥物的穩定性．常用的疏水性內核類型有P（L?氨基酸）［11］、多元酯［12］和泊洛沙姆［13］等．常用的P（L?氨基酸）可進行末端修飾，如P（L?谷氨酸）和P（L?天冬氨酸）等．常用的多元酯有聚羥乙酸、P（D，L?乳酸）、聚己內酯、丙交酯／乙交酯共聚物等．泊洛沙姆形成PEO?b?PPO?b?PEO三嵌段共聚物，不僅增加了藥物溶解度、代謝穩定性和循環時長［14］，還能增強轉基因表達的水平，并延長表達時間［15］．根據物質的相似相溶原理，如果聚合物膠束的疏水核與藥物的化學結構越相似，那么膠束對藥物的增溶效果就越好，藥物溶解度越高．例如，Yokoyama等［16］用十六（烷）基酯部分取代了聚乙二醇?b?聚（?苯基?L?天冬氨酸）（PEG?PBLA）膠束疏水核中的苯甲氧基，結果顯著增加了脂肪族抗癌藥物KRN?5500的溶解度．Lavasanifar等［17］用聚氧乙烯?b?聚門冬氨酸（PEO?b?P（Asp））衍生物膠束提高脂肪族藥物兩性霉素B的溶解度，說明脂肪族基團取代芳香族基團可提高膠束對脂溶性藥物的載藥量．

2 聚合物膠束作為藥物載體的優勢

作為藥物載體，聚合物膠束典型的核?殼結構使其具有獨特的優勢．首先，聚合物膠束具備較低的臨界濃度和較大的增容空間，結構穩定，并且根據聚合物疏水鏈的不同性質，可通過物理包埋法、化學結合法以及靜電作用等多種方法制備而成，不同的方法各有所長．Allen等［18］利用物理透析法制備了聚已酸內酯?b?聚氧乙烯膠束來運送雙氫睪酮，其溶解度是單純藥物的300倍，大大提高了載藥量．此外，由于膠束核?殼結構的多樣性，研究者還可以參考包埋藥物的理化性質、藥物作用部位、給藥方式以及服藥者的病理生理等多種條件選擇最合適的聚合物膠束載體．因此聚合物膠束在藥物傳輸方面具有廣泛的應用前景．

而作為抗腫瘤藥物的載體，聚合物膠束前景更是廣闊，其主要優勢體現在以下方面．疏水性內核包封難溶于水溶劑的藥物，經過合適的制備方法達到較大的載藥量，還可以控制藥物的釋放速度，有效發揮藥物價值；膠束的納米結構和親水外殼使得聚合物膠束易于聚集在腫瘤組織附近，提高藥物的局部濃度；另外，親水外殼還可連接修飾，其合適的活性基團偶聯具有靶向作用的配基，依據不同特性設計的靶向配基，如環糊精、葉酸、腫瘤表面抗原?抗體對、pH敏感基團和溫感基團等，可能實現針對腫瘤治療的智能靶向性．例如，Li等［19］用乳糖酸修飾Pluronic Pl05（LA?P105）制備了靶向肝臟的聚合物膠束，對比于水飛薊賓單純在水中的溶解度（4．6 μg／mL），該藥物在聚合物膠束載體中的溶解度高達627 μg／mL．同時，體內藥物動力學結果顯示，靜脈注射水飛薊賓（LA?P105）聚合物膠束后，大鼠血漿中的AUC低于P105膠束，但在肝組織中藥物的含量顯著增加，表明乳糖酸修飾聚合物膠束表面后能增強水飛薊賓的肝靶向性．Hruby等［20］合成了聚氧乙烯?聚烯丙基縮水甘油醚膠束，粒徑104 nm、載藥量3%，其疏水部分與阿霉素共價結合，37℃緩沖液孵育的條件下，阿霉素在pH7．4的介質中24 h釋放16%，而在pH5．0的酸性介質中24 h釋放量達43%，表現出差異顯著的pH選擇性．

從應用角度來看，聚合物膠束具備以下幾個方面的優勢．①聚合物膠束的材料大多具有生物相容性，不會產生排異反應，如聚氧乙烯?聚賴氨酸（PEO?PL）和聚氧乙烯?聚天門冬氨酸（PEO?PASP）等；②設計不同的聚合物膠束的顆粒直徑，融合表面修飾特征，避免網狀內皮系統對膠束的吞噬，延長膠束在血液循環中的駐留時間，還可確保通過血腦屏障；③可采用多種給藥途徑，如口服、局部給藥或靜脈注射等；④偶聯特殊配體，實現精準靶向給藥；⑤由于聚合物膠束是通過單體聚合反應形成的，其在一定的條件下也可以解聚，因而聚合物膠束屬于可降解材料，也便于體內排出，不會聚集于體內產生毒性．

3 聚合物膠束靶向給藥系統的組成

聚合物膠束能通過腫瘤的高通透性和滯留效應（enhanced permeability and retention effect， EPR effect）將藥物遞送至腫瘤位點，實現腫瘤的被動靶向［21］．理論上，聚合物膠束在血液中的循環時間是膠束微粒在腫瘤組織中分布的最主要的決定因素之一，因此循環時間長的微粒的EPR效應更強，相應的微粒在腫瘤組織中的累積更多，但由于不同腫瘤組織的EPR效應差異較大，因此臨床上單獨依靠EPR效應向腫瘤組織傳輸聚合物膠束藥物的效果并不理想［22］．

僅僅依靠被動靶向的抗腫瘤效果是不足以滿足研究和臨床需要的，更好的策略是依據腫瘤細胞較正常細胞的異常特性，如腫瘤細胞的無限增殖、血管增生、高轉移性和抗凋亡等，構建主動靶向腫瘤的給藥系統［23］．具有腫瘤特異性的主動靶向傳輸系統主要利用的是腫瘤細胞表面表達的特異分子或依靠腫瘤微環境加載尋靶分子的修飾，實現藥物向腫瘤的定位．

其一是利用特異性結合腫瘤抗原的單克隆抗體．理想的腫瘤抗原具備的條件是存在于腫瘤細胞表面，而且是維持腫瘤細胞生存及發揮重要功能所必需的，同時不易產生突變，才能有效捕捉腫瘤細胞．為增強藥物的特異性和專一性，針對腫瘤表面抗原的抗體，最好是單克隆抗體［24］，其本身可作為藥物靶向結合在腫瘤細胞上，也可聯合聚合物膠束形成抗腫瘤藥物的靶向傳輸系統，或與給藥載體耦合，或與藥物形成復合體，將藥物傳輸至腫瘤細胞處．Torchilin等［25］將抗肌球蛋白抗體連接到聚乙二醇?磷脂酰乙醇胺（PEG?PE）的聚合物膠束上，目的是靶向肺癌細胞，在比較PEG?PE膠束、載藥膠束及抗體偶聯膠束時發現，這3種膠束在體內均能穩定存在，但針對小鼠肺癌模型的藥物作用結果顯示，單克隆抗體修飾的膠束的主動靶向性明顯高于其他兩種載藥形式，可使藥物有效傳輸至早期腫瘤、成熟的血管腫瘤及轉移性肺腫瘤中．

其二是受體介導的靶向．腫瘤組織或細胞表面的受體與腫瘤的生長增殖密切相關，有些會出現特異性的過表達，受體與相應的配體結合后可誘導細胞內化，從而有助于清除腫瘤細胞，而此類受體則可作為腫瘤靶向治療的特異性靶點，受體與給藥載體偶聯或受體與藥物本身直接相連而將藥物傳輸至相應的腫瘤位點．目前常用的受體類型［26］主要有細胞因子類受體，轉鐵蛋白受體，低密度脂蛋白受體，激素受體和葉酸受體等多種類型．值得注意的是，葉酸是一類非免疫性的小分子，對機體無刺激性，特異性與葉酸受體結合，兩者具有強親和力．大量研究證實，相比于正常細胞通常不表達的情況，葉酸受體［27］在人類很多種癌細胞表面過度表達，包括乳腺癌、卵巢癌、腦癌、腎癌、肺癌、和骨癌細胞等．Yoo等［28］首先合成了PLGA?b?PEG共聚物，然后將阿霉素（DOX）通過共價鍵連接到PLGA端，形成DOX?PLGA?PEG復合體；另一方面，將葉酸（FOL）連接到PEG端，形成 PLGA?PEG?FOL復合體；然后將這兩種聚合物膠束和堿式阿霉素水溶液混合，得到結合阿霉素的疏水核和連接葉酸親水殼的混合膠束．體外結果顯示，葉酸聚合物膠束比游離狀態阿霉素的毒性更高，而體內實驗也證實腫瘤組織中葉酸聚合物膠束傳輸的阿霉素含量更高，腫瘤體積因而明顯減少．Yin等［29］以金剛烷（Ada）為連接分子，合成了新型復合體，即首先將葉酸與β?環糊精鍵合形成FA?CD，金剛烷修飾阿霉素Ada?Dox，進而兩者組裝成FA?CD?Ada?Dox，金剛烷與β?環糊精的空腔緊密結合，用于運送抗癌藥物阿霉素．試驗結果顯示，阿霉素聚合物膠束可通過細胞的內吞作用準確進入腫瘤細胞，而且該復合體的藥物攝入量是非靶向藥物的8倍以上．也有研究［30］表明葉酸受體介導的胞吞途徑可以顯著提升腫瘤細胞攝取載藥膠束的量．因此，經葉酸修飾的聚合物膠束對葉酸受體過表達的腫瘤細胞具有良好的親和性，能更有效地提高抗腫瘤藥物的細胞攝取水平，從而表現出更強的抗腫瘤活性［31］．

其三是腫瘤激活的原藥．此類藥物傳輸系統依賴無活性的復合體與腫瘤微環境（較正常組織偏酸的環境）或細胞表面的特異性分子（如腫瘤分泌的特異性酶）相互作用，從而激活復合體，釋放出藥物，使腫瘤局部的藥物濃度升高，達到殺滅腫瘤細胞的效果．

4 聚合物膠束的抗腫瘤應用

與傳統給藥載體相比，聚合物膠束具有載藥范圍廣、載藥能力強、藥物體循環時間長、全身毒性低及抗腫瘤療效較好等諸多潛在優勢，因而在抗腫瘤方面得到了廣泛的應用．

1981年，Gros等［32］首次將聚合物膠束應用于腫瘤治療，總結了在分子和細胞層面聚合物抗腫瘤藥物制劑的發展，至此，聚合物膠束在抗腫瘤方面得到了廣泛的應用．體外實驗發現紫杉醇和喜樹堿等天然的生物大分子，具有良好的抗腫瘤效果，但真正應用到體內時卻發現單純給藥無法克服對正常細胞的損傷，因而尋找合適的載體至關重要．韓雪等［33］混合甲氧基聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（MPEG?DSPE）與葉酸?聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（FA?PEG?DSPE）（兩者摩爾比100∶1）作為載體，分別制備了包被疏水性抗腫瘤藥9?硝基紫杉醇及喜樹堿的聚合物膠束．抗HeLa和SGC7901腫瘤細胞活性的研究結果表明，葉酸修飾的聚合物膠束能夠提高藥物體外抗腫瘤細胞的活性．Yoncheva等34］制備了包被紫杉醇的普朗尼克膠束，該膠束可抑制ATP酶的活性，進而阻斷藥物外排，增強了細胞對藥物的敏感性，提高了該藥物的生物利用度．同時，某些聚合物膠束還可以偶聯功能性分子，發揮抗腫瘤作用．Christie等［35］合成了 cRGD（環精氨酸?甘氨酸?天冬氨酸）?PEG?b?PLLA共聚物，其中為提高其穩定性，2?亞氨基四氫噻吩用于修飾賴氨酸，同時PEG末端連接的cRGD可有效提高其生物活性．該共聚物與siRNA自組裝形成的聚合物膠束，將該膠束注射到Hela細胞24 h內，siRNA在腫瘤部位以及血管部位顯著積累，阻斷了血管中蛋白的合成，有效抑制了腫瘤細胞，表明聚合物膠束可作為siRNA抗腫瘤療法的高效載體．

另外，糖基可作為功能基團連接在膠束表面，依靠不同糖基的特性實現膠束的靶向性．例如，乳糖或半乳糖殘基可與肝細胞表面的脫唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）特異性結合，而ASGPR在肝癌細胞中的表達顯著升高，因此將乳糖或半乳糖連接到膠束的PEG親水外殼上，膠束被導入體內后會通過受體介導的胞吞途徑在肝臟聚集，從而將藥物靶向肝癌細胞．Jeong等［36］用半乳糖修飾聚（L?谷氨酸?γ?苯甲酯）?聚乙二醇（PEG），內核包裹紫杉醇，研究顯示，肝癌細胞攝取含半乳糖配體膠束的量較游離藥物增加了30%，而另一無ASGPR表達的白血病細胞株攝取該膠束的量與游離藥物的量相當，這說明含半乳糖配體的膠束可與肝癌細胞特異性結合，從而實現肝癌的靶向治療．Chen等［37］用TNYL肽修飾殼聚糖?g?硬脂酸酯（CS）聚合物膠束，作為藥物的靶向傳輸系統．結果顯示，TNYL肽可與EphB4特異性結合，而EphB4在卵巢癌SKOV3細胞中過表達，該膠束可靶向聚集于卵巢癌細胞，增強抗癌療效，同時減少藥物潛在的毒副作用．

5 展望

聚合物膠束作為藥物傳輸載體具有諸多良好的性能，如增加疏水藥物的溶解性，提高藥效，延長藥物作用時間，改善藥物的生物利用度；同時搭載靶向修飾，還能引導藥物到達特定的作用位點，減少藥物對正常組織和細胞的損傷，降低毒副作用等．

作為可靶向腫瘤的藥物傳輸載體，聚合物膠束可通過多種機制進行修飾，如環境響應的聚合物膠束、特異性配基耦合的聚合物膠束、免疫型聚合物膠束、利用EPR效應或腫瘤的血管系統等途徑，將藥物靶向傳輸至腫瘤部位．另外，智能型靶向系統也是一大熱點，除了上述總結的幾大類靶向系統，還可以利用腫瘤的其他特性，例如，pH敏感型聚合物膠束可以改善載體表面的電荷特性，抑制藥物在血液循環中提前釋放；磁修飾可以增加膠束的主動靶向性，使藥物準確定位于腫瘤，為目前腫瘤治療提供可能更優化的解決方案．除了可以應用于上述腫瘤靶向的藥物傳輸系統外，聚合物膠束還可以充分利用和發掘修飾所帶來的優良性能，應用于其他疾病治療的靶向藥物傳輸系統．

今后的研究中，臨床用藥改進的關鍵在于提高抗腫瘤療效，減少給藥劑量，并降低毒副作用，因而聯合用藥相得益彰．聚合物膠束外殼搭載“導航”的同時連接水溶性藥物，內核包裹疏水藥物并實現緩釋作用，實現兩種或多種藥物的聯合抗病，這可能成為聚合物膠束抗腫瘤研究和應用的另一亮點．

然而，美中不足的是，目前聚合物膠束大多仍停留在實驗室的基礎研究階段［38］，主要限制因素是其作為藥物載體的性能不能完全滿足臨床給藥的要求，主要問題是輔料的研發能力不足，膠束的生物相容性和可降解性等有待改善；其次是聚合物膠束的毒理學性質、緩釋機制以及如何向臨床轉化也是亟待解決的重要挑戰．隨著理論認識的提高和技術的不斷進步，聚合物膠束必將克服仍有的缺陷，推動抗腫瘤藥物傳輸系統向臨床的轉化．

［1］Yokoyama M，Kwon GS，Okano T，et al．Preparation of micelle?forming polymer?drug conjugates［J］．Bioconjug Chem，1992，3（4）：295－301．

［2］Jones M，Leroux J．Polymeric micelles?a new generation of colloidal drug carriers［J］．Eur J Pharm Biopharm，1999，48（2）：101－111．

［3］Kwon GS，Kataoka K．Block copolymer micelles as long?circulating drug vehicles［J］．Adv Drug Delivery Rev，2012，64：237－245．

［4］Kedar U，Phutane P，Shidhaye S，et al．Advances in polymeric micelles for drug delivery and tumor targeting［J］．Nanomedicine，2010，6（6）：714－729．

［5］Gothwal A，Khan I，Gupta U．Polymeric micelles：recent advance?ments in the delivery of anticancer drugs［J］．Pharm Res，2016，33（1）：18－39．

［6］Leermakers FAM，Wijmans CM，Fleer GJ．On the structure of polymeric micelles：self?consistent?field theory and universal proper?ties for volume fraction profiles［J］．Macromolecules，1995，28（9）：3434－3443．

［7］Yang L，Zhao Z，Wei J，et al．Micelles formed by self?assembling of polylactide／poly（ethylene glycol） block copolymers in aqueous solutions［J］．J Colloid Interface Sci，2007，314（2）：470－477．

［8］Song Z，Feng R，Sun M，et al．Curcumin?loaded PLGA?PEG?PLGA triblock copolymeric micelles：Preparation，pharmacokinetics and distribution in vivo［J］．J Colloid Interface Sci，2011，354（1）：116－123．

［9］Cai C，Lin J，Chen T，et al．Aggregation behavior of graft copolymer with rigid backbone［J］．Langmuir，2010，26（4）：2791－2797．

［10］Huang Y，Yu H，Guo L，et al．Structure and self?assembly proper?ties of a new chitosan?based amphiphile［J］．J Phys Chem B，2010，114（23）：7719－7726．

［11］Richter A，Olbrich C，Krause M，et al．Solubilization of sagopilone，a poorly water?soluble anticancer drug，using polymeric micelles for parenteral delivery［J］．Inter J Pharm，2010，389（1－2）：244－253．

［12］Liggins RT，Burt HM．Polyether?polyester diblock copolymers for the preparation of paclitaxel loaded polymeric micelle formulations［J］．Adv Drug Deliv Rev，2002，54（2）：191－202．

［13］Kabanov AV，Batrakova EV，Alakhov VY．Pluronic block copoly?mers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery［J］．J Control Release，2002，82（2－3）：189－212．

［14］Mayol L，Quaglia F，Borzacchiello A，et al．A novel poloxamers／hy?aluronic acid in situ forming hydrogel for drug delivery：rheological，mucoadhesive and in vitro release properties［J］．Eur J Pharm Biop?harm，2008，70（1）：199－206．

［15］Lemieux P，Vinogradov SV，Gebhart CL，et al．Block and graft copolymers and NanogelTMCopolymer networks for DNA delivery into cell［J］．J Drug Target，2000，8（2）：91－105．

［16］Yokoyama M，Satoh A，Sakurai Y，et al．Incorporation of water?in?soluble anticancer drug into polymeric micelles and control of their particle size［J］．J Control Release，1998，55（2－3）：219－229．

［17］Lavasanifar A，Samuel J，Kwon GS．The effect of fatty acid substitu?tion on the in vitro release of amphotericin B from micelles composed of poly（ethylene oxide）?block?poly（N?hexyl stearate?L?aspar?tamide）［J］．J Control Release，2002，79（1）：165－172．

［18］Allen TM，Cullis PR．Drug delivery systems：entering the main?stream［J］．Science，2004，303（5665）：1818－1822．

［19］Li X，Huang Y，Chen X，et al．Self?assembly and characterization of Pluronic P105 micelles for liver?targeted delivery of silybin［J］．J Drug Target，2009，17（10）：739－750．

［20］Hruby M，Konák C，Ulbrich K．Polymeric micellar pH?sensitive drug delivery system for doxorubicin［J］．J Control Release，2005，103（1）：137－148．

［21］Iyer AK，Khaled G，Fang J，et al．Exploiting the enhanced permea?bility and retention effect for tumor targeting［J］．Drug Discov Today，2006，11（17－18）：812－818．

［22］Prabhakar U，Maeda H，Jain RK，et al．Challenges and key consid? erations of the enhanced permeability and retention effect for nano?medicine drug delivery in oncology［J］．Cancer Res，2013，73（8）：2412－2417．

［23］Torchilin VP．Passive and active drug targeting：drug delivery to tumors as an example［J］．Handb Exp Pharmacol，2010（197）：3－53．

［24］Brannon?Peppas L，Blanchette J O．Nanoparticle and targeted sys?tems for cancer therapy［J］．Adv Drug Deliv Rev，2004，56（11）：1649－1659．

［25］Torchilin VP，Lukyanov AN，Gao Z，et al．Immunomicelles：targe?ted pharmaceutical carriers for poorly soluble drugs［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100（10）：6039－6044．

［26］Hogarth PM，Pietersz GA．Fc receptor?targeted therapies for the treatment of inflammation，cancer and beyond［J］．Nat Rev Drug Discov，2012，11（4）：311－331．

［27］Vergote I B，Marth C，Coleman RL．Role of the folate receptor in ovarian cancer treatment：evidence，mechanism，and clinical impli?cations［J］．Cancer Metastasis Rev，2015，34（1）：41－52．

［28］Yoo HS，Park TG．Folate receptor targeted biodegradable polymeric doxorubicin micelles［J］．J Control Release，2004，96（2）：273－283．

［29］Yin JJ，Sharma S，Shumyak SP，et al．Synthesis and biological eval?uation of novel folic acid receptor?targeted，β?cyclodextrin?based drug complexes for cancer treatment［J］．PloS one，2013，8（5）：e62289．

［30］Cheung A，Bax HJ，Josephs DH，et al．Targeting folate receptor alpha forcancertreatment［J］．Oncotarget，2016，7（32）：52553－52574．

［31］Hilgenbrink AR，Low PS．Folate receptor?mediated drug targeting：from therapeutics to diagnostics［J］．J Pharm Sci，2005，94（10）：2135－2146．

［32］Gros L，Ringsdorf H，Schupp H．Polymeric antitumor agents on a molecular and on a cellular level［J］．Angew Chem Int Ed Engl，1981，20（4）：305－325．

［33］韓 雪，劉 婧，劉 敏，等．葉酸聚合物膠束給藥系統制備及其評價［J］．中國醫藥工業雜志，2009，40（8）：584－587．

［34］Yoncheva K，Calleja P，Agüeros M，et al．Stabilized micelles as delivery vehicles for paclitaxel［J］．Int J Pharm，2012，436（1－2）：258－264．

［35］Christie RJ，Matsumoto Y，Miyata K，et al．Targeted polymeric micelles for siRNA treatment of experimental cancer by intravenous injection［J］．ACS Nano，2012，6（6）：5174－5189．

［36］Jeong YI，Seo SJ，Park IK，et al．Cellular recognition of paclitaxel?loaded polymeric nanoparticles composed of poly（γ?benzyl L?gluta?mate）and poly（ethylene glycol）diblock copolymer endcapped with galactose moiety［J］．Int J Pharm，2005，296（1－2）：151－161．

［37］Chen FY，Yan JJ，Yi HX，et al．TNYL peptide functional chitosan?g?stearate conjugate micelles for tumor specific targeting［J］．Int J nanomedicine，2014，9：4597－4608．

［38］Kim S，Shi Y，Kim JY，et al．Overcoming the barriers in micellar drug delivery：loading efficiency，in vivo stability，and micelle?cell interaction［J］．Expert Opin Drug Deliv，2010，7（1）：49－62．

Research and application of polymeric micelles in drug delivery systems

LI Fei，ZHANG Jia?Yan，DU Li，LU Yuan，WANG Gang PharmacyDepartment， ShanghaiEighth People's Hospital，Shanghai 200032，China

Polymeric micelles are the aggregation of amphiphilic groups，which are composed of hydrophobic core and hydrophilic shell．It has great clinical application value．The hydrophobic ker?nel can increase the solubility of insoluble drugs and improve drug stability，and the hydrophilic shell plays a role of targeting after modification，and reducing the side effects of drugs．In order to enhance the understanding of polymeric micelles and further pro?mote its application to the maximum value in the basic science and clinical treatment of diseases，the latest research progress of poly?meric micelles in drug delivery system，emphatically elaborated polymeric micelles modified by other molecules as targeted anti?tumor system in drug carrier applications are summarized in this review，and finally it also looks into the future research direction．

polymeric micelle；drug carrier；targeted drug delivery system；antitumor applications

2095?6894（2017）06?72?05

2016－11－07；接受日期：2016－11－22

上海市衛計委中醫藥科研項目（2016JP008）

李 菲．碩士．E?mail：lifei870601＠163．com

王 剛．博士，教授．E?mail：13972481839＠163．com

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