神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中的病理生理作用

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(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽，421001；2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室)

·小專論·

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中的病理生理作用

張紫萱1，田紹文2*，游詠1

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽，421001；2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室)

阿爾茨海默病、 帕金森病、 抑郁癥、 精神分裂癥、 自閉癥和成癮癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會由于其異常的思維模式、認(rèn)知、情緒狀態(tài)和行為導(dǎo)致生活品質(zhì)下降。目前，上述疾病致病機制仍不十分清楚；近來臨床與動物研究表明神經(jīng)炎癥可能與這些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，過度的炎癥反應(yīng)能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致促炎癥因子包括白介素1β(IL-1β)、白介素6( IL-6)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的釋放。反過來，促炎癥因子亦能加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元退化以及大腦功能損傷。本文主要就小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中的病理生理作用做一綜述。

神經(jīng)炎癥； 小膠質(zhì)細(xì)胞； 促炎癥因子； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

以行為、情緒及社交異常為特點的精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的人數(shù)逐年增加。這類疾病導(dǎo)致患者生活品質(zhì)下降并對患者家庭及社會造成沉重負(fù)擔(dān)。這類疾病的病理機制仍不清楚，同時在臨床治療上并沒有很好的辦法。神經(jīng)炎癥為存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，多種原因(例如病毒感染、物理創(chuàng)傷、化學(xué)物質(zhì)的中毒、高熱、缺血或缺氧等)均可造成不同程度的神經(jīng)炎癥，從而引起神經(jīng)元變性及退化。大量臨床和動物研究表明神經(jīng)炎癥與精神疾病和神經(jīng)退行性疾病均密切相關(guān)[1]，并且有研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞的活化同樣與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián)[2]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致其活化的因素十分廣泛，例如LPS、ATP、促炎癥因子、iNOS等刺激及感染，均可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化[3]。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與下列分子結(jié)構(gòu)有關(guān)：小膠質(zhì)細(xì)胞上CNS信號分子的膜受體、小膠質(zhì)細(xì)胞上的膜通道、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑以及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的激活等。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活能進一步導(dǎo)致促炎癥因子的釋放，包括白介素1β(IL-1β)、白介素6( IL-6)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，從而引起神經(jīng)元的損傷和丟失[4]。本文作者在總結(jié)并討論小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson disease，PD)、抑郁癥、自閉癥(autism spectrum disorder，ASD)、成癮癥及精神分裂癥病之間的關(guān)系及作用機制。

1 神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病

1.1阿爾茨海默病(AD) 全世界有超過4 600萬人患有癡呆及嚴(yán)重的智力損害。癡呆的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關(guān)，其中AD是主要原因。AD的主要臨床特征之一表現(xiàn)為漸進性的記憶力下降?，F(xiàn)階段普遍認(rèn)為大腦中Aβ蛋白的產(chǎn)生和積聚會導(dǎo)致一系列的反應(yīng)，包括突觸功能障礙、神經(jīng)元損傷進而導(dǎo)致神經(jīng)變性，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，并最終出現(xiàn)慢性癡呆癥狀[5]，提示Aβ蛋白的沉積在AD的病理生理過程中起到了非常重要的作用。有研究表明Aβ蛋白通過多種途徑激活炎癥反應(yīng)，進一步影響AD的發(fā)生、發(fā)展，但其中的機制并不十分清楚。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的天然免疫細(xì)胞，它通過誘導(dǎo)促炎癥因子的釋放來調(diào)節(jié)病原體和損傷造成的炎癥反應(yīng)。由于天然免疫系統(tǒng)的激活，小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)包括TNF-α在內(nèi)的促炎癥因子加劇整個大腦的炎癥反應(yīng)，并且這些促炎癥因子通過上調(diào)的核轉(zhuǎn)錄因子B(NF-κB)，絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)以及cJun N-末端激酶來誘導(dǎo)神經(jīng)元變性[6]。因此先天免疫系統(tǒng)的過度激活是神經(jīng)退行性疾病的主要病因之一，長期慢性炎癥反應(yīng)和促炎癥因子的產(chǎn)生是誘導(dǎo)神經(jīng)變性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和大腦損傷的主要原因之一，最終促進AD的進展[7]。

1.2帕金森氏病(PD) PD是一種以肌肉強直、震顫和行動遲緩為特點的慢性進展性運動障礙疾病[8]。PD的發(fā)病率和患病率隨著年齡的增長而增加，男性多于女性。PD是由于多巴胺(一種參與控制運動的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì))產(chǎn)生減少而引發(fā)，多巴胺的減少是因腦內(nèi)黑質(zhì)致密帶(SNpc)中多巴胺能神經(jīng)元損傷所引起[9]，但仍沒有研究能闡明引起PD的SNpc中多巴胺能神經(jīng)元變性的致病機制。

大量PD臨床和動物研究發(fā)現(xiàn)，PD的病理特征之一是慢性神經(jīng)炎癥[9]，并且都表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化與PD神經(jīng)炎癥進程密切相關(guān)[8]，研究表明活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在PD神經(jīng)元變性的早期有利于機體[9]，但過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會導(dǎo)致促炎癥因子，例如 TNF-α、 IL-1β、IL-6和干擾素γ表達的升高，這些促炎癥因子會快速誘導(dǎo)SNpc中多巴胺能神經(jīng)元變性[5]。促炎癥因子的釋放能進一步激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這一機制在PD神經(jīng)炎癥進程中起到了重要作用。這些研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞通過SNpc中多巴胺能神經(jīng)元變性介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，解釋了PD的病理生理機制。

2 神經(jīng)炎癥與神經(jīng)精神障礙

2.1抑郁癥抑郁癥的主要癥狀包括缺乏熱情、憂郁、充滿負(fù)罪感、自我價值的貶低和睡眠障礙，這些癥狀都在日常生活中的異常認(rèn)知、情緒和物理行為方面中體現(xiàn)，引起機體的病態(tài)表現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織估計，全世界大約有3億5千萬人患上抑郁癥，并且每年有近100萬人死于抑郁癥自殺。雖然抑郁癥是一種常見的心理疾病，但這種疾病的病因尚不清楚。

臨床和動物研究表明，抑郁癥發(fā)生、發(fā)展過程中慢性炎癥與其密切相關(guān)。例如，患有炎癥的患者往往表現(xiàn)出抑郁癥的癥狀[10]，而患有抑郁癥的患者血清中IL-1β、 IL-6、 白介素8(IL-8)和TNF-α表達增高，在尸檢報告中這些促炎癥因子同樣顯現(xiàn)出高水平表達。同樣有研究提出，抑郁癥的炎癥過程能誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)的改變，從而引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化。外周免疫系統(tǒng)的激活會導(dǎo)致轉(zhuǎn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞因子表達增高，并且刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，這些過程再通過反饋機制進一步刺激細(xì)胞因子表達增高。因此小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是抑郁癥炎癥改變中的一種潛在調(diào)節(jié)因素[11]。應(yīng)激作為引發(fā)抑郁癥的重要誘因，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化密切相關(guān)[12]。應(yīng)激會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?，而小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與炎癥因子 IL-1β、IL-6和TNF-α表達的增高相關(guān)聯(lián)。因此，抗抑郁藥，例如選擇性五羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的機制均為抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及炎癥反應(yīng)[13]。

2.2自閉癥(ASD) ASD是一種以語言和智力缺損、重復(fù)性行為以及社交障礙為特點的神經(jīng)發(fā)育失調(diào)性疾病[1]。目前對于ASD的病因了解尚少，但是有研究表明ASD與免疫功能障礙和大腦炎癥密切相關(guān)[1]。在尸檢報告中發(fā)現(xiàn)，ASD患者的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目明顯高于正常人，并且活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)也同樣增多[14]。有研究表明，對懷孕小鼠予以脂多糖(LPS)刺激從而誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，其后代小鼠表現(xiàn)出自閉癥癥狀，并且小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增加。這些結(jié)果提示，炎癥和ASD之間密切相關(guān)[15]，促炎癥因子表達增加與新生ASD大鼠海馬及腦實質(zhì)損傷密切相關(guān)。

2.3成癮癥成癮癥是一種持久的、強制的物質(zhì)依賴性疾病。成癮癥的患者被異常的心理和生理行為(陷入周期性的、無法控制性的尋找和使用某種物體的沖動中)所折磨。成癮癥的病因個體差異很大，并且至今尚未明確。目前有人提出神經(jīng)炎癥可能在成癮癥的病理生理過程中起到了重要作用[16]。

中樞興奮劑能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化及促炎性細(xì)胞因子的表達。例如，甲基苯丙胺(脫氧麻黃堿)可增加TNF-α在小鼠中的表達[17]，并且增加人胎盤絨毛膜細(xì)胞中IL-1βmRNA的表達。酒精濫用被認(rèn)為是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的緣由，長期酒精攝入導(dǎo)致大鼠大腦中的TNF-α、 IL-1β和IL-6表達的增高，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和學(xué)習(xí)記憶能力的退化。此外，甲基苯丙胺(脫氧麻黃堿)使大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中的IL-6和TNF-α表達增加，最終造成小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[18]。這些成癮藥物均能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，進一步引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化及損傷。

2.4精神分裂癥精神分裂癥是一種慢性的、逐漸使人衰弱的疾病，它有陰性和陽性兩種不同的臨床表現(xiàn)。陽性癥狀的特點是不正常的行為或情緒包括幻覺和妄想，而陰性癥狀的表現(xiàn)是對日常生活缺乏興趣和淡漠[4]。有兩種主要的假說來解釋精神分裂癥的病因：多巴胺假說和谷氨酸假說[19]，而神經(jīng)炎癥是精神分裂癥的另一個病因。細(xì)胞因子水平的增加與精神分裂癥之間的關(guān)系，支持了這一假說[4]。有研究表明精神分裂癥患者腦脊液中促炎癥因子水平明顯升高。IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對精神分裂癥患者神經(jīng)元損傷發(fā)揮重要作用，這個過程依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。LPS刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α是觸發(fā)小鼠神經(jīng)元前體細(xì)胞凋亡的重要因素之一[20]，而小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放的促炎癥因子，例如IL-1β、 IL-6和TNF-α，會通過神經(jīng)炎癥導(dǎo)致神經(jīng)元變性進而引起神經(jīng)元損傷。因此，神經(jīng)炎癥可能與精神分裂癥密切相關(guān)。

3 小結(jié)展望

大量研究表明在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和促炎癥因子產(chǎn)生的聯(lián)合失調(diào)可能是這些疾病的發(fā)病機制的重要推動力，它們都與導(dǎo)致神經(jīng)變性的異常神經(jīng)免疫相關(guān)聯(lián)。在今后的研究中，一方面需要深入研究神經(jīng)炎癥過程中小膠質(zhì)細(xì)胞活化的詳細(xì)機制以及其后的發(fā)病機制；另一方面需要詳細(xì)研究小膠質(zhì)細(xì)胞活化的通路及其中的重要靶點，并將這些靶點與臨床藥物治療相結(jié)合，運用到神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的治療當(dāng)中。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.03.024

2016-08-06；

2017-03-28

國家自然科學(xué)基金項目(81171281) ；衡陽市科技局課題(2015kj49).

*通訊作者，E-mail:tsw.neuro@126.com.

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蔣湘蓮)