航天飛行中宇宙輻射對宇航員骨骼系統的影響

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(南華大學醫學院心血管病研究所，湖南省動脈硬化學重點實驗室，湖南 衡陽 42100)

·小專論·

航天飛行中宇宙輻射對宇航員骨骼系統的影響

余康倫,李國華，姜志勝*

(南華大學醫學院心血管病研究所，湖南省動脈硬化學重點實驗室，湖南 衡陽 42100)

在航天飛行中，宇航員會受到來自太陽質子事件和銀河宇宙射線的輻射影響，導致骨質總量降低，骨折風險增高。為了實現遠距離、長時間的太空飛行任務，宇航員的骨骼系統健康顯得至關重要。隨著現代骨形態計量學的運用和陸地實驗室中宇宙相關輻射動物模型的建立，輻射引起骨骼系統骨質丟失的機制被逐步闡明，這些機制包括輻射性骨細胞損傷、輻射性炎癥和輻射性血管損傷等。本文就宇宙輻射的特點以及輻射對骨骼系統影響的研究現狀及其機制作一綜述。

航天; 宇宙輻射; 骨骼

隨著中國航空航天事業的不斷發展，中國載人航天技術日趨成熟，當前中國深空探測的目標是太陽系探測。然而存在于宇宙空間中的輻射會引起宇航員骨質總量的降低，增加骨折的風險。要完成近地軌道之外的遠距離太空飛行任務，宇航員的骨骼系統健康顯得尤為重要。因此，探索宇宙空間輻射環境對骨骼系統的影響并尋找相應的對策具有重要的意義。

1 宇宙輻射的種類

在近地軌道(Low-Earth Orbit)以外的航天飛行中，宇航員不可避免的會接受到來自宇宙空間的輻射，主要有銀河宇宙射線(Galactic Cosmic Rays，GCR)、太陽質子事件(Solar Proton Events，SPE)和二次輻射等。

1.1銀河宇宙射線GCR來源于太陽系之外，主要由質子構成，因其在太空中傳播速度很快，導致環繞原子核周圍的電子丟失，容易發生電離。GCR含有約1%的重離子(Heavy Ion)，具有高電荷(Z)和高能量(E)的特點，穿透性強，即使有宇宙飛船防護罩的防護作用，仍然能對宇航員的身體造成較大的損害。在整個太空飛行中，GCR持續存在，雖然總體輻射能量較低，但是由于累積作用，在遠距離、長時間的飛行任務中仍然會對機體產生較大傷害[1]。

1.2太陽質子事件SPE又稱“質子風暴(Proton Storm)”,來源于太陽閃焰。與GCR相比，SPE的發生較為短暫且隨機。因其具有極高的能量，會給在地球軌道外進行航空飛行作業的宇航員帶來極大的危害[2]。例如在1972年8月和1989年10月發生的太陽質子事件,即使在1.9 cm厚度鋁板或5 cm厚度水的防護下，宇航員所接受到的全身輻射劑量仍高達2 Gy[3]。

1.3二次輻射當GRC和SPE中所含的重離子撞擊宇航飛船的防護結構時，會發生二次輻射，產生X-射線和中子射線等。二次輻射存在于整個飛行過程中，對宇航員骨骼系統產生不可忽略的影響[4]。

2 骨形態計量參數

2.1骨組織學骨是由骨質、骨髓、骨膜構成。骨質包括骨松質和骨密質。骨松質由大量骨小梁互相交織構成，結構疏松。骨密質因骨板平行排列，結構緊密，質地堅硬。成骨細胞分泌的骨基質礦化后轉變為堅硬的新生骨質即成骨作用，與此同時部分成骨細胞被包埋其中，分化為骨細胞。破骨細胞通過分泌膠原酶和酸，分解骨質使得礦物質得以重新利用。正是在這兩種細胞的動態作用下，形成了人體的骨骼系統。

2.2骨形態計量學隨著計算機以及顯微成像技術的發展，體視學(Stereology)能將顯像儀器獲得的二維平面信息轉換為三維形態，可對測量物體進行定量描述，并反映其形態結構。骨組織形態計量學主要是通過顯微鏡獲取骨組織切片圖像，再運用特定軟件，結合體視學方法，對二維圖片進行分析，用于評價機體骨骼系統的成骨作用、破骨作用和骨骼三維結構。在宇航員著陸地球后，通過骨組織活檢，獲得骨骼系統樣本。本文主要介紹干骺端骨松質各項指標的評估，其中包括靜態參數和動態參數。

常用的骨形態計量學靜態參數有骨組織面積(Total Tissue Area)，骨小梁面積(Trabecular Area)，骨小梁周長(Trabecular Perimeter)，骨小梁面積百分數(Percent Trabecular Area)，骨小梁厚度(Trabecular Thick),骨小梁數量(Trabecular Number)和骨小梁分離度(Trabecular Separation)等。靜態參數可直接從組織切片中獲取，主要用于評估所采樣的骨骼系統三維形態結構。

常用的骨形態計量學動態參數有成骨細胞數量,成骨細胞周長(Osteoblast Surface)，成骨細胞貼壁周長百分數和單位骨表面周長成骨細胞數，用以反映成骨作用程度。破骨細胞數量、破骨細胞周長、破骨細胞貼壁周長百分數和單位骨表面周長破骨細胞數，用以反映破骨作用程度，骨形成率用以反映每年的骨生長速度。而在動物實驗中常用的參數有單熒光周長，雙熒光周長,雙熒光間距。通過計算得出的熒光周長百分數和礦化沉積率可分別用以反映骨骼礦化程度和每日骨礦化厚度。近年來，利用鈣綠黃素(Calcein)熒光標記新生礦化骨的方被廣泛運用于骨骼系統動態變化的評估，其原理是利用鈣綠黃素在新生骨基質礦化時能沉積其內，使其被熒光標記的特點[5-6]。

3 陸地實驗室的研究方法

為了研究宇宙輻射造成宇航員骨質減少的機制，在陸地實驗室建立與宇宙環境條件相似的輻射模型開展相關研究。

3.1陸地實驗室的輻射源陸地實驗室常以線性加速器為輻射源，產生鐵離子輻射、碳離子輻射、質子射線、X-射線和伽馬射線等電離輻射。為了模擬與GCR中含有的少量原子序數超過92、具有高能量的重粒子產生的輻射條件[7]，鐵離子和碳離子輻射被認為是較好的模型。質子射線與GCR和SPE中含有的主要射線成分相一致。而X-射線和伽馬射線用以模仿重粒子撞擊宇宙飛船防護罩時產生的二次輻射。

陸地實驗室使用的輻射劑量低至0.5 Gy高至50 Gy。但根據人類已進行的遠距離太空飛行任務中相關研究報告的評估，在近地軌道以外進行4～6個月的飛行中，每位宇航員平均接受到的輻射量大約等同于1 Gy質子輻射或2 Gy 伽馬輻射，因此1～2 Gy被認為是能夠較好地模擬宇宙環境的劑量大小[8]。

陸地實驗室使用的輻射照射時長設定短至數秒或長至數周。短時間內的大劑量輻射用以研究重粒子輻射的影響[9]，而長時間小劑量輻射用以模擬質子輻射和二次輻射的影響[10]。

3.2陸地實驗室的動物模型為了建立明顯的輻射損傷更好的觀察骨骼系統的變化，大劑量的重離子輻射被認為是較好的模型。Sawajiri等人以大鼠為實驗對象，在研究中使用了腫瘤治療中常用的碳離子輻射，分別采取的輻射劑量為15 Gy、22.5 Gy和30 Gy。結果發現與對照組相比，大鼠骨質總量隨著碳離子輻射劑量的增加而減少。在受到碳離子輻射后長骨硬度變得更加脆弱，骨小梁數量、厚度和面積百分比減少，間隔增寬。因此說明了宇宙輻射中所含有的少量重粒子輻射對骨骼系統存在較大的危害[9]。

根據人類已進行的遠距離太空飛行任務中相關研究報告的評估，4～6個月的宇宙飛行中每個宇航員接受的總輻射劑量約為1～2 Gy[8]。因此，在陸地實驗室動物模型中,1～2 Gy被認為是模擬太空飛行輻射環境最佳的劑量大小。Hamilton等人以小鼠為實驗對象，采用2 Gy的輻射劑量大小，使用的輻射種類有碳離子輻射、鐵離子輻射、質子射線和伽馬射線。在小鼠接受照射110天之后對脛骨近端和股骨遠端進行骨計量學參數進行評估，發現每一種輻射都導致骨小梁面積百分數、數量和厚度降低，骨小梁間隔增寬。說明當生物體在受到輻射劑量平均大小為2 Gy時，不論輻射的種類，都足以對骨骼系統產生危害[11]。

單個宇航員在長達數月的飛行任務中積累的輻射總量約為2 Gy，上述地球模型中卻是在數分鐘內將2 Gy輻射全部照射完畢，與太空飛行任務中，宇航員長時間積累小劑量輻射的情況不相符。考慮到宇宙輻射主要由質子輻射構成，小于2 Gy的質子輻射被認為是較好的輻射模型之一。Bandstra等人以質子為輻射源，對小鼠進行試驗。運用0.5 Gy、1 Gy和2 Gy的輻射劑量進行研究,在2 Gy實驗組中與對照組相比，觀察到骨小梁面積分數明顯減少(-20%)，骨小梁間隔增大(+11%)。在1 Gy實驗組中與對照組相比，只有骨小梁面積分數發生降低(-13%)。然而在0.5 Gy的劑量下，并未觀察到骨小梁相關骨計量學參數的降低。其可能原因是小鼠在輻射117天后接受骨計量學評估，對于低劑量的輻射，骨骼系統的恢復能力代償了輻射引起的骨質損失[12]。

GRC中含有的少量重離子撞擊飛船防護罩所產生的二次輻，其陸地實驗室動物模型也是不可忽略的一環。Bandstra等人通過對小鼠頭部進行大劑量鐵離子輻射，繼而觀察產生的二次輻射對骨骼的影響。實驗發現與對照組相比，脛骨近端因離頭部較遠受到的二次輻射吸收劑量為0.18 Gy，并沒有發現其中骨小梁形態計量參數的變化。而肱骨近側因離頭部較近，受到的二次輻射吸收劑量為0.47Gy，結果顯示骨小梁面積百分數和厚度降低，說明該模型產生的二次輻射在0.47Gy的劑量下能夠引發骨骼系統骨質的減少[13]。

近年來，隨著陸地實驗室宇宙相關輻射對骨骼系統影響研究的動物模型不斷構建完善，將其與之前已經得到廣泛運用的失重動物模型相結合的研究開始出現。 Lloyd等人以16周齡的小鼠為實驗對象，在對小鼠進行1 Gy質子輻射后，將尾部懸吊4周，使得后肢懸空引發廢用，用來模擬太空中的失重狀態。結果發現與對照組相比，在輻射和后肢懸吊同時存在的情況下，小鼠四肢骨的骨小梁面積分數和骨小梁數都極大降低。這揭示了輻射與失重對骨質總量的降低可能存在疊加效應[14]。但失重和宇宙相關輻射兩種因素相結合的研究還很少，更多的實驗有待進行，以揭示其中的作用機制。

4 宇宙相關輻射造成骨骼系統骨質減少的機制

電離輻射能使電子脫離運行軌道，直接破壞有機物中的化學鍵或使人體產生活性氧自由基，間接損傷DNA、RNA 和細胞器。目前輻射所致的骨質減少的機制主要有輻射性骨細胞損傷、輻射性炎癥和輻射性血管損傷等。

4.1輻射性骨細胞損傷由于成骨細胞和破骨細胞直接參與骨骼系統的構建，所以輻射對這兩種細胞的損害被認為是造成骨質減少的主要原因。在動物的體內外實驗中發現，輻射能夠降低成骨細胞的增殖和分化，阻斷其細胞周期，減少骨基質分泌，并使成骨細胞對凋亡因子更加敏感[15]。

研究發現，骨質總量減少的程度與輻射劑量的大小存在著明顯的相關性，而在骨骼構建中，唯一擁有吸收骨質起到生理性骨質減少作用的是破骨細胞[15]。近幾年的研究表明，在輻射早期，破骨細胞的數量和活性出現急性增高，這或許解釋了輻射早期發生的骨質總量減少。然而，最近Oest等人在對小鼠進行的實驗中，運用5 Gy大小的輻射劑量，分別在照射后1、2、4、8、12、26周，觀察小鼠骨骼中破骨細胞數，發現在輻射早期的增高現象之后，破骨細胞數逐漸減少直至枯竭，26周之后破骨細胞數量仍然不能夠恢復。值得思考的是破骨細胞作為骨骼重建的“拆卸師”與成骨細胞相配合，在外界機械作用力的刺激下，骨小板順著應力方向生長排列，使得骨骼在生物形態學上能夠承受的最大負重最優化。也許正是因為輻射后破骨細胞的長期缺失，骨骼的重建受到影響，骨小板的排列無法達到最佳生物形態結構，從而導致了皮質骨的硬度減小，骨折的發生率增高[16]。

另外，Green等人在對小鼠進行的試驗中，運用5 Gy劑量的高線性轉移( Linear Energy Transfer,LET)輻射后，與對照組相比，實驗組新生骨基質的礦化程度，在輻射后10天減少達到3.2～5.8%,說明輻射引起的成骨細胞分泌的骨基質礦化減少可能是導致骨質減少的關鍵因素之一[17]。

4.2輻射性炎癥輻射后，破骨細胞急劇增高的原因尚不明確，但輻射誘導的組織炎癥反應可能是其原因之一。研究發現，小鼠在接受4 Gy的伽馬輻射24小時之后，由于骨髓中的造血細胞死亡，中性粒細胞和巨噬細胞活性增加，參與死亡細胞的清除。同時發現腫瘤壞死因子(TNFα)和白介素-1β 含量增加，它們都能增強破骨細胞活性[18]。最近Swift等在對小鼠的實驗中發現，在皮膚外傷存在的情況下，接受輻射120天之后，血清中反映破骨細胞數的TRAP 5 b 、成骨作用抑制因子骨硬化蛋白升高；輻射后30天內骨鈣蛋白的代謝受到抑制。與對照組相比，在輻射和皮膚外傷同時存在的實驗組中，股骨遠端的骨小梁面積百分數、骨小梁數量和骨小梁厚度均發生顯著的降低。另外，眾所周知，外傷失血1小時后，炎癥反應增強，而當發生創傷性失血的小鼠在接受輻射后，其骨質損失結果與上述受到皮膚外傷的小鼠相似[19-20]。可見炎癥反應加強了輻射引起的骨質丟失，但其中的內在作用機制尚不明確，有待新的研究進一步探索。

4.3輻射性血管損傷有關輻射性骨質減少的研究發現，輻射后骨中血管發生閉塞性血管內膜炎，從而導致血管數量減少。在輻射早期，由于骨單元中血管腔內的內皮細胞發生腫大和空泡化，導致血管新生減少，最終導致結締組織替代血管平滑肌填補于血管腔中。骨中血管形成減少，骨骼系統新陳代謝受到影響，從而導致骨生長受到損害[18]。

5 展 望

綜上所述，宇宙環境中存在的宇宙輻射會導致宇航員的骨質總量減少，發生骨折的幾率增加。除了輻射性骨細胞損傷、輻射性炎癥和輻射性血管損傷外，是否還存在其它的致病機制？目前不同種類、較大劑量的輻射引起的骨質總量減少已經得到了廣泛研究和證實，而宇航員在飛行時主要接受長時間、小劑量的輻射，這種輻射對宇航員的骨骼系統產生什么影響？機制又有哪些？宇宙輻射和失重對骨骼系統的共同影響有著怎樣的機制？上述問題都有待于進一步的探索與研究。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.03.027

2017-02-14；

2017-04-24

*通訊作者，E-mail: zsjiang2005@163.com.

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