麻風免疫學研究進展

闕守紅 王曉華 艾 菁 劉雅慧 謝 杰，3 吳芳芳，3 楊 斌

·綜述·

麻風免疫學研究進展

闕守紅1，2王曉華2艾 菁1，2劉雅慧1，2謝 杰2，3吳芳芳2，3楊 斌2

麻風是由麻風分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病，發病與機體免疫密切相關。本文就麻風細胞免疫、體液免疫、免疫逃逸及遺傳易感性等方面的研究進展作一綜述。

麻風； 免疫學； 發病機制

麻風是由麻風分枝桿菌(ML)侵犯易感個體累及皮膚和周圍神經、并可導致畸殘的一種慢性傳染病，并具有基于宿主免疫應答的特殊臨床病理特征。目前，大多數研究人員使用Ridley Jopling標準，界定了麻風疾病譜中的5種類型：結核樣型麻風(TT)、界線偏結核樣型麻風(BT)、瘤型麻風(LL)、界線偏瘤型麻風(BL)以及中間界線類麻風(BB)。盡管麻風患者體內的麻風桿菌是相同的，但麻風的臨床表型卻并不相同。麻風臨床表型的不同可能受宿主因素的影響。研究表明，患者的細胞和體液免疫以及免疫遺傳易感性同時起作用。

1 麻風的細胞免疫

麻風是一種慢性傳染病，但其在很大程度上是感染啟動的一種免疫性疾病。免疫反應在感染的防御中起關鍵作用，其中細胞免疫比體液免疫更為重要。麻風桿菌感染后機體是否建立有效的細胞免疫，其機制涉及在抗原遞呈過程中對分枝桿菌的吞噬、抗原傳送、T細胞活化、細胞因子產生等一系列步驟，最后達到清除麻風菌的效果。麻風細胞免疫涉及巨噬細胞、T淋巴細胞、樹突狀細胞、模式識別受體及可溶性因子間的高度特異性相互作用。

1.1 巨噬細胞 巨噬細胞是機體抵抗細胞內病原體如分枝桿菌的重要效應細胞，能夠吞噬分枝桿菌，通過吞噬小體和溶酶體的融合消化等機制殺滅細菌，經過加工處理，遞呈抗原，激活細胞及體液免疫；同時也是分枝桿菌免疫逃逸的重要場所，分枝桿菌在某些吞噬細胞中能夠阻斷吞噬小體的形成，在細胞中能增殖生長[1]。巨噬細胞不僅具有多種功能，而且具有較強的可塑性。巨噬細胞按照其表型和分泌的細胞因子可以分化為兩種極化類型，即經典活化的M1型和選擇性活化的M2型巨噬細胞。巨噬細胞的極化分型是按照其功能劃分的，以分泌促炎因子為主，發揮促炎功能的巨噬細胞稱為M1型巨噬細胞，以發揮組織修復功能為主的細胞稱為M2型巨噬細胞。兩者分別與Th1和Th2細胞免疫反應有關系，在機體抗分枝桿菌免疫中發揮促進炎癥反應和抗炎癥反應的雙相作用。巨噬細胞在麻風發病機制中發揮著核心作用。麻風的極化臨床表現與不同免疫激活息息相關[2]。在結核樣型麻風中，雖然麻風結節病中的巨噬細胞顯示具有替代性活化(M2)特性，但實際上是經典的活化表型(M1)。卡介苗(BCG)可預防麻風，促進單核細胞發生持續變化，以應對非相關病原體，優先將單核細胞指向M1保護表型。有研究表明，麻風桿菌可抑制初始人體單核細胞對促炎性細胞因子較強誘導物(如卡介苗)的應答[3]。因此病原體改變巨噬細胞極化的能力在麻風桿菌應答的研究中具有重要意義。

1.2 T細胞 T輔助細胞在構建麻風免疫反應中起重要的作用。其作用方式是通過產生細胞因子或淋巴因子，調節(抗原)激活的免疫系統，并干擾細胞因子的產生或作用。近年來新確定的Th17細胞亞群，主要通過其分泌的細胞因子，其中最主要的是IL-17A。其主要功能是促進中性粒細胞的動員、募集和活化，介導促炎癥反應。另外還可以引起中性粒細胞蛋白酶和髓過氧化物酶活性增高[4]。該亞群最初在實驗性腦炎中得到確認，隨后在類風濕性關節炎、利什曼病[5]以及肺結核中得到確認。在麻風性結節性紅斑(ENL)反應中報道了Th17細胞[6]。研究發現在皮膚損害以及抗原誘導的外周血單核細胞(PBMC)集群中，Th17細胞與T-lep的相關性更高[7]，這表明了Th17細胞在麻風病譜中的特異作用。Th17細胞可能是無法產生Th應答或Th極化尚未啟動患者的救治途徑[7]。由于目前國內外關于麻風Th17相關細胞因子的研究甚少，目前還無法知曉其在麻風的發病發展中的具體機制，仍有許多問題有待闡明。

1.3 樹突狀細胞(DC) DC在麻風菌早期免疫調節中起作用。麻風菌侵入部位，如鼻黏膜或皮膚擦傷處，先遇到DC，并被DC吞噬后，在局部產生的細胞因子和趨化因子能起到調節炎癥和使對ML的適應性細胞免疫過程進入Th1或Th2反應。有研究顯示麻風菌感染DC，則在細胞表面表達PGL-1(酚糖脂-1表現有免疫抑制的特性)，ML感染這種DC并且刺激T細胞時，T細胞的增殖反應和IFN-r的產生均被上調[8]。DC能增強免疫應答或誘導免疫耐受與其成熟狀態密切相關，目前已知包括細胞因子如TNF-a、IFN-a以及IL-15、熱休克蛋白、細菌胞壁外毒素和共刺激分子配體等均可以促進DC的成熟。然而有缺陷的DC在調節宿主細胞因子和共刺激信號時，可能會導致嚴重的麻風[9]。隨著對麻風患者體內DC功能研究的不斷深入，許多重要的發現提示麻風菌本身可抑制DC的成熟，但其它分枝桿菌卻不這樣，麻風菌的特異性可破壞功能性DC的產生，主要由于麻風菌阻斷DC的分化與抗原遞呈能力，降低了細胞介導的免疫反應。

1.4 模式識別受體 在細胞免疫反應中，許多微生物展示的與病原相關的分子模式主要靠開始暴露部位的免疫細胞所表達的模式識別受體來鑒別。例如toll樣受體(TLR)對于許多微生物病原體至關重要。TLR是一種高度保守受體家族，其與脂蛋白相結合。TLR2及TLR4識別麻風桿菌，激活單核細胞釋放IL-12(促炎因子)，殺滅麻風桿菌[10]。TLR1以及TLR2在結核型麻風的皮膚病變中強烈表達。

1.5 細胞因子 細胞因子在麻風免疫中占有主要地位。研究表明：Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ、TFN-a等，促進細胞免疫反應，Th2細胞分泌IL-4、5、6等，促進體液免疫。細胞因子IFN-γ通過產生TNF-a而介導炎癥反應，IL-4具有負調節作用，能夠下調toll樣受體的表達及細胞因子的產生[10]。對瘤型患者注射IFN-γ及IL-2針劑可以快速清除麻風桿菌，同樣的，進行PPD注射，誘導DTH也能快速清除麻風桿菌[11]。總之，對細胞因子免疫調節機制的探討，還需進一步去深入研究。

2 麻風的體液免疫

2.1 非特異性抗體反應 在麻風患者血清中一般能檢測到不同量級的IgA、IgG、IgE和IgM抗體。許多報道顯示麻風患者[12]，特別是瘤型麻風患者，血中存在很多自身抗體，如抗核抗體、紅斑狼瘡因子、類風濕因子等。有研究顯示，在瘤型麻風患者中，存在多克隆B細胞應答。

2.2 特異性抗體反應 隨著基因工程的發展與應用，許多ML的蛋白可以克隆和表達，除35kD蛋白外，大都為熱休克蛋白(HSP)。HSP廣泛分布于真核與原核微生物中，且多與人的HSP有交叉反應(即有共同的序列)。麻風基因組揭秘后，許多重組的單體蛋白被發現能用于麻風的早期診斷[13]。

3 麻風的免疫逃逸機制

對某種特異性抗原的免疫無反應性也稱免疫耐受，瘤型麻風患者對麻風菌素試驗呈陰性，而對結核菌素試驗呈陽性是最早觀察到的麻風特異性免疫無反應現象。瘤型麻風為免疫逃逸的一種模式，T細胞免疫失敗會導致細胞內ML病原體無限擴散，免疫逃避機制尚且未知。但有研究發現ML細胞壁上的特征性抗原-酚糖脂-1(PGL-1)，它可以在感染ML人樹突狀細胞的細胞膜上表現出來，且該細胞膜在人體血清中起活化補體的作用[14]。對于瘤型麻風患者的免疫無應答，即使對其進行了大量的研究，學術界仍未達成共識。無應答可能是由于ML特異性T細胞受抑制，但后來這種理論被摒棄。麻風桿菌特異性抗原PGL-1，也曾被認為是巴西患者T細胞抑制的主要原因；然而，印度研究表明PGL-1可以對PBMC的活性起到抑制作用，但無法解釋ML的特異性無應答。在19世紀80年代，抑制性T細胞的概念得到普及，其基礎是實驗模型中通過T細胞轉移耐受的能力。一些研究者認為，CD8+T細胞的存在表明了抑制性T細胞的存在。印度研究團隊發現，瘤型麻風巨噬細胞或巨噬細胞因子抑制了T淋巴細胞的增殖，這種觀點通過采用HLA匹配的瘤型麻風吞噬細胞在體外實現抑制翻轉而得到了進一步的證實[15]。近年來，具有免疫抑制功能的替代活化(M2)巨噬細胞已經在分枝桿菌感染的后期得到報道，其存在從Th1至Th2表型的變化。瘤型麻風患者在2型反應期間出現T細胞活化，這一現象表明抑制可被部分逆轉。

4 麻風遺傳易感性與免疫

4.1 麻風部分候選基因的研究 基因組研究揭示了與麻風易感性相關的幾個候選基因。TLR2和TLR1的基因多態性，HLA-DR、NRAMP1(編碼天然抗巨噬細胞蛋白1，目前被稱為SLC11A1)，以及編碼酵素(PARK2)以及淋巴毒素α(LTA)的基因都與麻風易感性存在相關關系。中國人群[16]全基因組關聯研究確定了6個基因的15個基因變異之間的顯著關聯性[CCDC122，(CI)1.87(1.38-2.53); C13orf31，NOD2，TNFSF15，HLA-DR，RIPK2]，其中三個映射至NOD2介導的信號傳導通路，其為先天性免疫應答的重要調節因子[16]。候選基因研究在選擇基因時有一定的理論依據，但畢竟存在很大盲目性，全基因組掃描技術才使搜索易感基因成為可能，但這一技術仍有很大的發展空間。

5 結語

麻風免疫發病機制極其復雜，機體在抵抗麻風分枝桿菌的免疫反應中，細胞免疫起重要作用。另外，對麻風免疫遺傳易感性進一步深入研究，將極有可能為臨床研制預防性疫苗、早期診斷及治療麻風提供新的方法和思路，因此要及時了解國內外研究新進展，為進一步開展麻風研究工作打下基礎。

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(收稿：2016-06-28 修回：2016-07-24)

Update of immunity of leprosy

QUEShouhong1，2,WANGXiaohua2,AIJing1，2,LIUYahui1，2,XIEJie2，3,WUFangfang,2，3YANGBin2.

1.GuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524000,China; 2.GuangdongProvincialDermatologyHospital,Guangzhou510091,China; 3.AnhuiMedicalUniversity,Hefei230000,China

YANGBin,E-mail:yangbin101@hotmail.com

Leprosy is an infectious chronic disease caused byMycobacteriumleprae. The pathogenesis is associated with immunity. The cell immunity, body fluid immunity, immunologic escape and hereditary susceptibility in leprosy are reviewed in this paper.

leprosy; immunology; etiology

1廣東醫科大學，廣東湛江，524000 2廣東省皮膚病醫院，廣東廣州，510091 3安徽醫科大學，安徽合肥，230000

楊斌，E-mail：yangbin101@hotmail.com