Muir-Torre綜合征的研究進展

孫獻琪 栗玉珍

·病例報告·

Muir-Torre綜合征的研究進展

孫獻琪 栗玉珍

Muir-Torre綜合征(MTS)是一種罕見的遺傳性疾病，本病的發生與DNA錯配修復的種系突變相關。臨床表現為皮膚腫瘤(以皮脂腺腺瘤多見)和內臟惡性腫瘤(以胃腸道惡性腫瘤多見)。免疫組化和基因檢測是本病的常用診斷方法。確診后需要進行手術治療及化學治療。

Muir-Torre綜合征； 皮脂腺腫瘤； 微衛星不穩定性

Muir-Torre綜合征(MTS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床特點是多發性皮膚腫瘤并發內臟惡性腫瘤。其中，皮膚腫瘤以皮脂腺腺瘤最為常見，而惡性內臟腫瘤則以大腸腺癌好發。本病罕見，易被忽略。因此，早期、準確的特異性診斷和及時有效的治療方案，對改善患者預后有著重要的意義。本文就目前Muir-Torre綜合征的研究進展做一綜述。

1 發病機理

一般認為本病是遺傳性疾病。但也有研究發現器官移植后應用相關免疫抑制劑的患者亦可罹患MTS[1]。根據是否顯示微衛星不穩定性(微衛星不穩定性MSI：是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛星由于重復單位的插入或缺失而造成的微衛星長度的任何改變，出現新的微衛星等位基因現象)將MTS分為I型和II型。

1.1 I型MTS的發病機制 大多數情況下，I型MTS是高外顯率的常染色體顯性遺傳病。錯配修復(mismatch repair, MMR)通路起到修復DNA復制錯誤和維護基因組穩定的作用。MMR通路缺陷會造成微衛星不穩定性。MMR易突變的基因包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH6，其中最常見的突變基因是MSH2，>90%的MTS患者中存在MSH2突變[2]。

1.2 I型MTS的易感因素 目前尚未發現明確因素致使I型MTS患者較早罹患腫瘤。但紫外線輻射、放射治療和免疫抑制劑都與I型MTS發病有關。其中，放射治療會引起相應的MMR等位基因缺失，使DNA復制錯誤[3]。而腫瘤免疫抑制劑(如他克莫司和環孢素)的使用與腫瘤的進一步發展有關[3]。Seo等[4]研究表明免疫抑制劑可以增加生長因子β和白介素6的數量，增加皮膚腫瘤的侵襲和轉移能力。

1.3 II型MTS的遺傳特征 據統計，35%左右的MTS患者不顯示I型MTS，而是顯示另一個亞型—即II型MTS[5]。II型MTS患者一般無典型的家族史，具有微衛星的穩定性，在遺傳學上表現為常染色體隱性遺傳。

2 臨床表現

2.1 皮膚腫瘤 MTS常見的皮膚腫瘤有皮脂腺腺瘤、角化棘皮瘤、皮脂腺癌、基底細胞癌等。

2.1.1 皮脂腺腺瘤 是MTS中最常見的皮膚腫瘤。與MMR突變有關的皮膚腫瘤一般發生在頭頸部之外的區域，鼻部和眼瞼偶爾也可見。常常是無痛，生長緩慢，粉紅色或黃色丘疹、斑塊或結節，偶爾出現中央凹陷和潰瘍。

2.1.2 角化棘皮瘤 角化棘皮瘤通常顯示皮脂腺分化過程。這些角化棘皮瘤通常具有典型的結構特征：圓形的結節，中央充滿角質的火山口狀結構。角化棘皮瘤會通過三階段(增殖、成熟和分解)迅速增大。

2.1.3 其他腫瘤 與MTS相關的皮脂腺癌通常發生在眶周。基底細胞癌是常見的皮膚腫瘤，當患者多發或早發基底細胞癌時要考慮為MTS。近年來，有文章報道了口腔的皮脂腺異位與I型MTS相關。口腔內的皮脂腺異位在唇部和頰黏膜可看到黃色或紅色斑點和丘疹。Ponti等[6]發現口腔中的皮脂腺異位可能是MTS的特殊的標志。

2.2 內臟惡性腫瘤 MTS最常見的內臟惡性腫瘤是大腸腺癌，好發于大腸脾曲近段。其次是泌尿生殖系腫瘤以及子宮內膜癌，乳腺癌、肺癌，罕見的宮頸神經內分泌小細胞癌，急性骨髓性白血病，骨肉瘤，多形性脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤和橫紋肌肉瘤等惡性腫瘤[7-10]。近年來研究發現，中樞神經系統惡性腫瘤如惡性膠質瘤，星形細胞瘤，少突膠質瘤與MTS的發病率增加有關[11]。

3 組織病理學

本病最常見的皮膚腫瘤為皮脂腺腺瘤。鏡下可見形成空泡的細胞質和“桑細胞”，即布滿星星狀的有液泡的細胞核。另可見脂質顆粒在細胞質中出現“泡沫”特征。皮脂腺癌在組織病理學上顯示惡性腫瘤的特征：形態不對稱，邊界不清晰，浸潤性增長，細胞呈現低分化的特征。免疫組化結果顯示，相比其他皮脂腺腫瘤，皮脂腺癌過度表達p53和ki67[12]。

4 診斷

MTS目前的診斷標準：①患者至少有1個皮膚腫瘤；②患者至少有1個內臟惡性腫瘤(需除外其他影響因素，如艾滋病和放射治療等)。此外，患者有MTS家族史或患者有多個角化棘皮瘤時，也建議診斷為MTS。

4.1 皮膚鏡和反射共聚焦顯微鏡 目前臨床上可應用皮膚鏡和反射共聚焦顯微鏡來診斷皮脂腫瘤。在皮膚鏡中，皮脂腫瘤有兩種鏡下模式：一種是不透明的黃白色中心凹陷；另一種是無中央凹陷，以樹枝狀血管為特征。反射共聚焦顯微鏡顯示皮脂腫瘤為邊界清晰的有小葉狀卵型細胞的病變，且病變周圍圍繞著嗜堿性細胞和代表血管的暗管狀結構[13]。

4.2 皮損免疫組化 研究表明，免疫組化可以確定MMR基因產物的缺失和突變，其檢測的敏感性達到81%[14，15]。一個患者存在多個角化棘皮瘤時需要免疫組化分析。經過免疫組化分析，MMR基因產物的缺失或突變導致了與I型MTS相關的角化棘皮瘤[16，17]。

免疫組化需要對MMR的4個常見突變基因MLH1，MSH2，PMS2，MSH6進行分析。MSH2，MLH1抗體比PMS2，MSH6更有價值。其中MLH1與PMS2形成二聚體，MSH2 和MSH6形成二聚體，MSH2和MSH1的突變與MSH6和PMS2表達缺失相關，MSH2和MLH1代償PMS2和MSH6的表達缺失[18]。當MSH2和MSH1免疫染色結果是惡性時，應及時監測內臟和神經系統癌癥，監測的方法包括前哨淋巴結活檢，胃腸道內鏡檢查等。患者有家族史或惡性腫瘤史，需要免疫組化和基因檢測來確診MTS。免疫組化對結腸、直腸腫瘤的檢測比皮脂腫瘤更敏感[19]。

4.3 基因檢測 DNA甲基化造成的MMR基因突變與BRAF基因突變及p16基因缺失有關。因此，BRAF基因突變和p16基因缺失不作為診斷MTS的依據[20]。相比之下，KRAS突變基因(OMIM#190070)能進一步提示診斷為MTS[21]。

4.4 其他手段 診斷中需要深入研究家族史(第一、二級親屬)和患者內臟惡性腫瘤史。還需要進行年度內臟惡性腫瘤監測。包括：男女生殖器官檢測，胃腸鏡檢測，胸部CT，癌胚抗原測定，便潛血測定，肝功測定等。

5 鑒別診斷

本病應與結節性硬化，鱗狀細胞癌及其他遺傳性消化道腫瘤同時伴有皮膚病者鑒別，如Gardner綜合征、Peutz-Jeghers綜合征。皮脂腺腺瘤與結節性硬化都是孤立的圓頂狀的結節，但結節性硬化表皮可見清晰的空泡結構，輕度棘層增厚，還可見擴大的血管腔。鱗狀細胞癌也會誤診為皮脂腫瘤，需要做脂肪染色從而鑒別診斷。

6 治療

6.1 手術治療 大多數MTS的皮膚癌和內臟惡性腫瘤需要完整切除。其中，皮脂腺癌適用莫氏手術，術后復發率為4%～28%[13]。由于皮脂癌和內臟惡性腫瘤有轉移風險, 因此需術中病檢確定范圍來達到完全切除的目的[22]。切除后的輔助治療通常是放射治療。但單一放射治療會提高疾病的復發和死亡率，故放療只用于復發和轉移的姑息療法。

6.2 化學治療 Jung等[23]發現聯合應用5 -氟尿嘧啶與鉑或與咪喹莫特可以在一定程度上治療MTS。其機制可能是通過使DNA損傷產生細胞毒性和調節MMR對腫瘤的應答。但在MMR基因失活時，化療則難以應用。

6.3 其他治療 抗生素可調節基因異常。真核生物釋放因子1(eukaryotic release release1，ERF1)識別終止密碼子和停止蛋白翻譯。如果轉移核糖核酸競爭抑制ERF1，一個氨基酸可以繼續翻譯到下一個終止密碼子。這個過程是被稱為“終端抑制”[24]。使用氨基糖苷類抗生素會降低ERF1識別密碼子的準確性，延長翻譯的過程從而調節基因異常。氨基糖苷類抗生素可應用于遺傳性疾病的治療，如囊性纖維化，杜氏肌營養不良癥等。也有可能用于MTS的治療，但前提是避免其耳毒性及腎毒性[25]。

7 結語

Muir-Torre 綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床特點是多發性皮膚腫瘤并發內臟惡性腫瘤。臨床上出現了這些皮膚和內臟腫瘤時，臨床醫生要考慮到這種疾病并進行相關的皮膚鏡、反射共聚焦顯微鏡、免疫組化檢測和基因檢測，從而確定診斷并及早進行手術治療、化療等。

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(收稿：2016-06-21)

Update of Muir-Torre syndrome

SUNXianqi,LIYuzhen.

DepartmentofDermatology,theSecondAffiliatedHospital,HaerbinMedicalUniversity,Haerbin150081,China

SUNXianqi,E-mail:sunxianqi1990@163.com

Muir-Torre syndrome (MTS) is a rare genetic entity. The occurrence of the disease is associated with the germline mutations in the DNA mismatch repair. Clinical manifestations include skin tumor (mainly being sebaceous adenoma) and internal malignancy (mainly being gastrointestinal malignant tumors). Immunohistochemical and genetic tests are diagnostic. The patients need to be treated with surgery and chemical treatment after diagnosis.

Muir-Torre syndrome; sebaceous neoplasms; microsatellite instability

黑龍江省哈爾濱市哈爾濱醫科大學附屬第二醫院皮膚科，哈爾濱，150081