伊曲康唑抗腫瘤血管生成的研究進展

周 川 丁博月 張文倩 丁政云

·論著·

伊曲康唑抗腫瘤血管生成的研究進展

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伊曲康唑是一種臨床廣泛使用的三唑類抗真菌藥，近年來越來越多的研究發現，其具有抑制腫瘤血管及淋巴管生成的作用，現將抗腫瘤血管生成作用的研究進展綜述如下。

伊曲康唑； 腫瘤； 抗血管生成； 抗淋巴管生成

伊曲康唑是具有三唑環的合成唑類廣譜抗真菌藥，通過抑制細胞膜色素P450氧化酶介導的麥角固醇合成，改變真菌細胞膜的通透性來發揮抗真菌作用,對淺部及深部真菌均具有良好的抗真菌活性，在皮膚科主要用于甲真菌病、體股癬、手足癬、頭癬、馬拉色菌相關疾病(花斑癬、馬拉色菌毛囊炎等)、皮膚黏膜念珠菌病(念珠菌性包皮龜頭炎、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病)等的治療，是臨床最常用的抗真菌藥物之一。近來有研究發現[1]伊曲康唑(ITZ)可以將腫瘤血管內皮細胞生長阻滯在G1期，進而抑制腫瘤血管的生成，國內外亦有ITZ抑制腫瘤淋巴管生成的報道，現將近年來ITZ抗腫瘤血管與淋巴管生成的研究進展做一簡介。

1 ITZ結構、作用機制及臨床應用

1.1 ITZ的結構及作用機制 伊曲康唑是1988年投放市場的新一代口服三唑類抗真菌藥。它是芳基乙基三氮唑環戊縮酮類化合物，屬于長側鏈三唑類。既可抗真菌，又可抗細菌和某些原蟲，對念珠菌、曲霉菌、隱球菌、組織胞漿菌、芽生菌有高效。特點是口服吸收快,并有較高的組織親和力，尤其是肝和皮膚的濃度超過血藥濃度，半衰期較長，達17～24 h。常規劑量200～400 mg/d。ITZ易在腦膜聚積，但不易透過血腦屏障，可用來治療隱球菌腦膜炎，球孢子菌腦膜炎等。經臨床使用證明，ITZ 100 mg/d對皮膚真菌病為最適劑量，在治療皮膚癬病中可達gt;80%的臨床和真菌學治愈或明顯好轉。ITZ作為親脂類三唑類抗真菌藥其作用機制同氟康唑，主要是通過抑制細胞色素P450的活性干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜缺損，膜通透性增加從而抑制真菌生長或使真菌死亡。其不良反應主要表現為輕度頭痛、胃腸道癥狀、脫發等。

1.2 ITZ的臨床應用

1.2.1 ITZ在淺部真菌病治療中的應用 在甲真菌病的治療過程中，常用的方案為沖擊療法，即口服200 mg/次，2次/日，牛奶送服或飯后服用，連服1周，然后停服3周，此1個月為一療程。一般推薦指甲2個療程，趾甲3個療程為宜。小范圍的體股癬局部外用抗真菌藥物即可，針對皮損面積大或伴有糖尿病等其他影響治療效果的情況時，100 mg/日，15日一療程，基本都可痊愈。手足癬的治療一般為400 mg/日，一周為一療程。頭癬的治療一般為3～5 mg/kg，療程4～8周。 生殖系統的真菌感染以念珠菌多見，如念珠菌性陰道炎、念珠菌性包皮龜頭炎等，治療多為200 mg/日，療程一般2～7日不等，配合局部外用藥可加強療效，夫妻共患時還應注意要同時治療。

1.2.2 在深部真菌病中的治療 ITZ廣泛應用于惡性腫瘤并發的真菌感染、老年肺部疾病及肺部結核或腫瘤伴發的肺部真菌感染，治療方案因患者個體情況不同而不同，總的來說，治療效果良好，不良反映輕微，大多數不良反應在停藥一段時間后自然消失，臨床安全性較高。

2 ITZ抗腫瘤血管與淋巴管生長的機制

2.1 ITZ抗腫瘤血管作用

2.1.1 VEGF與腫瘤血管生成 腫瘤血管形成是惡性腫瘤發生浸潤和轉移的前提與基礎，腫瘤的生長也同樣依賴于血管的生成。腫瘤新生組織血管迂曲、雜亂無序、高通透性、慢流動、微環境乏氧是其特點之一。VEGF作為高度特異的血管內皮細胞有絲分裂素，能促進血管內皮細胞增殖，增加血管通透性。被認為是促進血管生成的最重要生長因子。VEGF促進腫瘤血管形成的可能機制為：VEGF直接作用于血管內皮細胞，增加其通透性從而導致多種纖維蛋白外漏為成纖維細胞、內皮細胞移動侵入提供暫時的基質成分，促進巨噬細胞、內皮細胞生長導致腫瘤血管生成；VEGF誘導降解基底膜，促使內皮細胞遷移和生長、誘導血管內皮細胞增殖。在許多腫瘤組織的表達中，VEGF的表達率與腫瘤血管生成存在顯著關系。伍靚等[2]在研究中發現VEGF蛋白在宮頸癌患者組織中呈高表達且與微血管密度計數呈正相關，而在正常宮頸組織中其表達為陰性。

2.1.2 ITZ抗腫瘤血管生成相關機制 有研究發現，ITZ可影響人皮膚微血管內皮細胞(HMEC-1)固醇類物質的合成，通過治療，微血管的形成減少了50%。ITZ抑制了血管細胞生長因子比如VEGF、AAMP、和e-nos的作用[3]。VEGF-血管內皮細胞生長因子受體通路是血管生成的主要通路之一，因此針對VEGF及其抗體的抑制劑是抗腫瘤血管生成治療的主要方法，有研究發現ITZ通過破壞內皮細胞轉移酶的方式影響內皮細胞代謝的方式，將血管內皮細胞的增生阻滯在G1期，來發揮抗腫瘤血管生成的作用[1]從而影響VEGF等血管生成細胞因子的生成，使血管生成因子與抗血管生成因子趨于平衡來達到改善腫瘤血管的無序狀態，使其正常化的目的。王娟等在研究中發現伊曲康唑聯合拉菲尼唑對抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)遷移和管腔形成及將細胞周期阻滯在G0/G1期的作用明顯優于單獨應用索拉非尼組[4]。

2.2 ITZ抗腫瘤淋巴管作用

2.2.1 VEGF與腫瘤淋巴管生成 淋巴途徑是部分腫瘤早期轉移播散至局部淋巴結促使其發生早期轉移的主要途徑，有研究證實VEGF-C、VCEGF-D及其受體VCEGFR-3的結合是促使淋巴形成的主要方式，VEGF-C、VCEGF-D可誘導淋巴管生成，并促使發生淋巴結轉移[5]。Issa等的研究顯示腫瘤細胞分泌的VEGF-C通過自分泌機制促進腫瘤細胞的轉移，VEGF-C還可以激活淋巴管促進腫瘤細胞的趨化性，使腫瘤細胞由淋巴進入血管內進行播散[6]

2.2.2 王允芬等通過動物實驗證實ITZ通過抑制VEGF-C的表達來抑制腫瘤淋巴管的生成，且呈濃度依賴性[7]。ITZ通過抑制VEGF與內皮細胞中的VEGF受體結合來抑制血管與淋巴管生成[8]，從而遏制惡性腫瘤局部浸潤與遠處轉移的發生。

3 ITZ與經典VEGF類血管生成抑制劑

3.1 經典VEGF類血管生成抑制劑 VEGF被視為是抑制血管生成的最重要的靶向分子之一。貝伐單抗是美國FDA第一個批準臨床用于抑制腫瘤血管增生的藥物，通過與血管內皮生長因子(VEGF)的結合來阻斷其生物活性。

高血壓是常見的不良反應之一，發生率為23.6%[9]，治療期間應密切監測血壓，出現后及時進行降壓治療，藥物可選擇ACEI類，鈣離子拮抗劑、利尿劑等。蛋白尿較常出現(29.3%～33.4%)，且老人更易出現嚴重蛋白尿[10]，24 h蛋白定量大于2 g時應停藥，出現腎病綜合征時應該終止治療。出血及栓塞事件，其中出血發生率26%左右，以鼻出血常見[11]，動脈栓塞發生率少見，但對于有既往栓塞病史的患者更應密切觀察便常規、凝血功能等指標，出現后及時停藥。其次還有心臟毒性、胃腸道穿孔等副作用，因此治療時要完善各項檢查，密切監測，出現不良反應后及時停藥。

3.2 ITZ的自身特點 相對于貝伐單抗來說，ITZ在對腫瘤血管生成的多個環節亦表現出強有力的、高選擇性的和劑量依賴性的抗血管內皮細胞增生作用，有學者在人非小細胞肺癌異種移植模型的研究中發現，口服ITZ對腫瘤新生血管形成有顯著的抑制作用[12]。大量的臨床研究證實ITZ的應用是安全的，值得一提的是在兒童真菌感染性疾病的治療過程中，并未發現有明顯的不良反應，少見的用藥過程中出現的不適經一段時間用藥后機體可耐受，用藥亦未見明顯的肝腎功能損害，ITZ因其與角蛋白的高度親和力和高生物利用度廣泛用于皮膚科臨床的淺深部真菌病的治療中，張晶等在56例頭癬患兒的治療過程中最大劑量100 mg/d，連用4周，治療前后均查血尿常規、肝腎功能未有一例異常，僅有兩例患兒治療過程中出現惡心、腹脹等不適，服藥2周時癥狀消失，結果顯示ITZ治療兒童頭癬安全、有效、臨床值得推廣[13]。Kim等[14]在研究BCC患者能否通過ITZ治療達到抑制Hedgehog信號通路活性，以及通過低劑量、長期給藥的方式改變患者腫瘤大小的過程中發現實驗組給予口服ITZ 100 mg日2次，療程3個月，結果發現ITZ可以降低細胞增殖45%，抑制Hedgehog信號通路活性65%，且未發現嚴重不良反應的發生。有研究者報道在嬰兒血管瘤的治療過程中，給予口服ITZ 5 mg/kg·d(20～50 mg/d),療程2～9周，第一個月隨訪時所有病例血管瘤顏色均變淡，生長速度減緩，3個月后皮損明顯變淡，部分患兒痊愈[15]。綜合文獻顯示，ITZ在兒童治療過程中的不良反應與成人基本一致，反應多輕微短暫，容易耐受，且大多不良反應的發生與劑量無確切相關性，對于肝腎功能正常的患者來說，ITZ不失為一種選擇[16]。

4 ITZ抗血管輔助治療腫瘤前景展望

與傳統的以腫瘤細胞為作用靶點的治療方法相比，針對腫瘤血管的靶向治療亦具有傳統療法不可比擬的優勢：首先不受腫瘤種類及腫瘤細胞異質性影響，適用于大多數實體腫瘤及大多數晚期經血道和淋巴道轉移的腫瘤；其次其作用靶點為腫瘤血管或淋巴管內皮細胞，選擇性高、不良反應、不易發生耐藥，最后其作用不需要滲透至腫瘤內部，而通過血流途徑直接發揮作用。ITZ作為臨床廣泛應用的抗真菌藥物，通過抑制具有重要血管生成作用的糖皮質激素的生物合成來達到抑制血管生成的目的，通過抑制VEGF-C的表達來抑制腫瘤淋巴管的生成。因其治療成本低，副作用小，為將來與化療藥物聯合用于腫瘤的治療提供了新的思路。

[1] Chong CR, Xu J, Lu J, et al. Inhibition of angiogenesis by the antifungal drug itraconazole[J]. ACS Chemical Biol,2007,2(4):263-270.

[2] 伍靚,吳奇,李晶,等.COX-2、VEGF及MVD在宮頸癌中的表達及意義[J].海南醫學院學報,2014,20(2):172-176.

[3] Del CR, Carpi A, Beffy P, et al. Itraconazole inhibits HMEC-1 angiogenesis[J]. Biomedicine Pharmacother,2012,66(4):312-317.

[4] 王娟,馬淑梅.索拉非尼合并ITZ的抗腫瘤作用[J].中國醫藥工業雜志,2013,44(4):370-375.

[5] Deguchi K, Ichikawa D, Soga K, et al. Clinical significance of vascular endothelial growth factors C and D and chemokine receptor CCR7 in gastric cancer[J]. Anticancer Research,2010,30(6):2361-2366.

[6] Issa A, Le TX, Shoushtari AN, et al. Vascular endothelial growth factor-C and C-C chemokine receptor 7 in tumor cell-lymphatic cross-talk promote invasive phenotype[J]. Cancer Research,2009,69(1):349-357.

[7] 王允芬,姚艷雯.ITZ對Lewis肺癌荷瘤裸鼠惡性胸腔積液生成的抑制作用[J].醫學研究生學報,2014,27(1):19-22.

[8] 丁洪基.腫瘤誘導的淋巴管生成和腫瘤轉移研究進展[J].臨床與實驗病理學雜志,2016,32(4):431-434.

[9] Zuo PY, Chen XL, Liu YW, et al. Increased risk of cerebrovascular events in patiens with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis[J]. Plos One,2014,9(7):e102484.

[10] Feliu J, Salud A, Safont MJ, et al. Correlation of hypertension and proteinuria with outcome in elderly bevacizumab-treated patients with metastatic colorectal cancer[J]. Plos One, 2014, 10(1):e0116527.

[11] Kamba T, Mcdonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer[J]. Br J Cancer,2007,96(12):1788-1795.

[12] Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, et al. Itraconazole inhibits angiogenesis and tumor growth in non-small celllung cancer[J]. Cancer Research,2011,71(21):6764-6772.

[13] 張晶,張玉鎖.口服ITZ治療兒童頭癬療效及安全性觀察[J].中國醫藥導報,2009,6(2):167-168.

[14] Kim DJ, Kim J, Spaunhurst K, et al. Open-Label, exploratory phase II trial of oral itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol,2014,32(8):745-751.

[15] Ran Y, Chen S, Dai Y, et al. Successful treatment of oral itraconazole for infantile hemangiomas: A case series[J]. Journal of Dermatol,2014,42(2):202-206.

[16] 唐衛萍,劉向倩.ITZ在兒童中的應用和安全性[J].中國新藥與臨床雜志,2010,4:274-278.

(收稿：2016-09-28 修回：2016-10-13)

Updateofitraconazoleagainstangiogenesis

ZHOUChuan1,DINGBoyue2,ZHANGWenqian1,DINGZhengyun1.

1.DepartmentofDermatology,ForthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China; 2.DepartmentofRadiotherpay,ForthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

DINGZhengyun,E-mail: 249285573@qq.com

Itraconazole (ITZ) is a widely used triazole antifungal drug. The inhibitory effect of itraconazole on microvascular and lymphatic tumour cells angiogenesis has widely been reported in recent years. The update of itraconazole on anti-tumor angiogenesis is presented in this article.

itraconazole; tumor; anti angiogenesis; anti lymaphatic

1河北醫科大學第四醫院皮膚科，河北石家莊,050011 2河北醫科大學第四醫院放療科，河北石家莊,050011

丁政云，E-mail: 249285573@qq.com