黑色素瘤切除術后肺栓塞抗凝治療的藥學監護

曹 暢，史 濤，王 卓，張文靜（.廈門大學附屬成功醫院藥劑科，福建 廈門 36000；.長海醫院藥劑科，上海 0008）

黑色素瘤切除術后肺栓塞抗凝治療的藥學監護

曹 暢1,2，史 濤1，王 卓2，張文靜2（1.廈門大學附屬成功醫院藥劑科，福建 廈門 361000；2.長海醫院藥劑科，上海 200082）

1例49歲男性患者，右足惡性黑色素瘤手術切除后出現胸悶、胸痛，診斷為“急性肺血栓栓塞癥”，給予抗凝、抗感染及對癥治療。臨床藥師對患者進行全程藥學監護，包括結合指南和專家共識評估病情分級、協助制定抗凝方案、根據監測指標調整抗凝劑量、監護不良反應、進行心理干預、指導患者學會自我管理。患者INR達到目標值，病情平穩后出院。

癌癥相關栓塞；肺栓塞；抗凝治療；藥學監護

[KEY WORDS]Cancer-associated thrombosis; Pulmonary embolism; Anticoagulant therapy; Pharmaceutical care

1865年Trousseau發現了惡性腫瘤相關的高凝狀態[1]，靜脈血栓栓塞是惡性腫瘤第二大主要致死原因，惡性腫瘤患者的發生風險是無惡性腫瘤患者的4 ～7倍[2]。肺栓塞是內源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環功能障礙的病理生理綜合征，約20%的肺栓塞發生于手術后，占術后死亡總數的15%[3]，藥物治療主要是抗凝和溶栓。本文介紹1例臨床藥師對腫瘤切除術后肺栓塞患者的全程藥學監護，為腫瘤相關血栓的合理用藥及相關監護提供參考。

1 病例概況

患者，男性，49歲，主訴“右小趾黑色腫物8年余，增大伴破潰2個月余”，以“右足惡性黑色素瘤”收入院。患者8年前發現右小指外側有一指甲蓋大小黑色腫物，未引起重視，2個月前發現破潰流血，病理活檢結果為：右足惡性黑色素瘤。全麻下行右足惡性黑色素瘤切除+第4、5足趾截除+右側腹股溝淋巴結清掃術，術后半月患者出現右胸痛、胸悶、咳嗽伴出汗，急診行肺動脈CT造影檢查，提示右肺栓塞。

查體：T 36.8 ℃，P 80 次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），胸廓未見異常，胸骨無壓痛，乳房正常對稱，呼吸運動未見異常，肋間隙未見異常。叩診清音，呼吸規整，雙肺未聞及干、濕啰音。右足第4、5趾已切除，傷口敷料干燥，右足背動脈搏動良好，右腹股溝傷口敷料干燥。

輔助檢查：右足腫物活檢免疫病理：右足惡性黑色素瘤。肺動脈CT增強：右肺動脈干及右肺上、下動脈栓塞，右肺下葉節段性不張，兩側少量胸腔積液。

臨床診斷：1）急性肺血栓栓塞癥（右下肺動脈栓塞）；2）右足惡性黑色素瘤切除術后；3）右腹股溝淋巴結清掃術后。

2 主要治療經過

患者確診急性肺血栓當天立即給予低分子肝素鈣（0.7 mL，q 12 h，ih），血漿D-二聚體4.65 μg·mL-1，INR 1.2，T 38.2 ℃，WBC 13.45×109·L-1，傷口有少許滲液，周邊紅腫，醫囑給予左氧氟沙星（0.5 g·d-1，ivgtt）抗感染。第2天患者傷口紅腫滲液較前嚴重，加用甲硝唑（0.5 g·d-1，ivgtt）抗厭氧菌，加用華法林（6 mg·d-1，po）抗凝，INR 1.9。第4天，患者刷牙時牙齦出血，身上無紅點、無瘀斑，無血尿、便血，INR升至3.5，超出目標范圍，調整華法林用量至4.5 mg·d-1；藥師叮囑患者用棉簽擦拭代替刷牙，建議停用甲硝唑，并將左氧氟沙星改為莫西沙星（0.4 g·d-1，ivgtt），醫生采納。第5天，T 37.1 ℃，WBC 8.42×109·L-1，INR 3.2，治療同前。第7天，患者傷口敷料干燥，停用抗生素，INR 2.8，已在目標范圍（2.0 ～ 3.0），停用低分子肝素。第8、9、10天患者INR 2.5、2.3、2.3達平穩，醫囑予以出院，維持華法林4.5 mg·d-1。

3 臨床藥學監護

3.1 肺栓塞發生原因的分析

高凝狀態也稱為血栓前狀態，是由多種病理因素共同引起機體內血管內皮細胞損傷以及凝血、纖溶、抗凝系統等功能失調，從而進一步引起機體血液凝固性增高[4]。腫瘤細胞可以誘發血小板聚集并釋放組織因子（TF）、癌促凝因子（CP）及炎癥介質（如IL-6）的大量釋放，導致血液凝固性增強[5]。另外，腫瘤血管內皮細胞不完整、血管壁薄、通透性大，大量腫瘤代謝產物容易滲漏入血液，激活凝血系統形成高凝狀態[6]。該患者惡性黑色素瘤8年，長期處于高凝狀態，加之有術后制動史，促使了血栓的形成。

3.2 病情分級的評估

根據《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》（《共識》）[7]，患者黑色素瘤8年余增大伴破潰（活動期），截趾術后制動半月余，存在肺栓塞的兩項高危因素，wells評分2.5分，栓塞發生的可能性為中度可能。經肺動脈CT確診后，患者sPESI[8]評分1分，住院期間無休克或低血壓、無右心功能不全、無心肌損傷，按照危險度分層屬于肺栓塞中低危組[8]。

3.3 協助抗凝藥物的選擇

患者存在治療矛盾：1）患者截腳趾手術半月余，傷口未愈，此時給予抗凝處理會延緩傷口的正常愈合，更嚴重的可出現大出血。2）患者肺栓塞且腫瘤高凝體質，不及時治療可能出現血管阻力突然增加繼而冠狀動脈和腦動脈供血不足導致暈厥甚至死亡。權衡利弊后，臨床藥師和醫生一致認為應立即實施抗凝治療，同時密切監護患者的凝血指標，防止大出血，并做好相應的搶救準備。

《共識》指出抗凝治療可選擇的藥物有肝素、低分子肝素、華法林和新型口服抗凝藥。非維生素K依賴的新型口服抗凝藥（non-vitamin K-dependent new oral anticoagulants，NOAC），包括直接凝血酶抑制劑（達比加群酯）和 Xa 因子抑制劑（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）。目前NOAC得到的數據幾乎都是間接來源于子群分析，沒有專門針對癌癥人群的研究[9]，且腫瘤相關血栓栓塞癥指南均未推薦NOAC在癌癥相關血栓中的應用[10]，分析原因可能是腫瘤患者化療對消化道和肝腎功能影響較大，會影響NOAC的吸收、分布、代謝和排泄[11]。研究表明血液透析可去除60%的達比加群酯，利伐沙班和阿哌沙班與蛋白結合性高，因此血液透析不能解救[10]。NOAC沒有特異的拮抗劑逆轉其抗凝作用，仍缺乏長期安全性有效性的大型臨床數據[12]。NOAC沒有合適的監測指標，雖然NOAC本身不需要監測凝血功能及其藥物濃度，但發生大出血時監測藥物濃度十分必要。另外NOAC價格昂貴，且不適用于孕婦、兒童、瓣膜病及嚴重腎功能不全患者，大多數患者仍需使用傳統抗凝劑治療[10-12]。低分子肝素鈣分子量小、出血傾向低，無需監測血小板數，皮下注射使用方便。華法林在過去半個世紀應用中已證實抗凝療效確切、INR監測技術成熟、可用維生素K對抗且價格低廉。鑒于患者術后傷口未愈和潛在的抗凝風險，臨床藥師協助醫生選擇低分子肝素鈣橋接華法林方案。

3.4 調整抗凝藥物劑量

患者初始治療方案為按體質量給予0.7 mL低分子肝素鈣，并測得使用低分子肝素后INR 1.2。為充分抗凝，臨床藥師和醫生一致認為要盡快聯用華法林。華法林生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達峰值，半衰期為36 ～ 42 h，在肝臟代謝。華法林只能等到體內已活化的凝血因子大部分代謝后才能顯現其抗凝作用，因此給藥后抗凝作用起效較慢，起效時間為2 ～ 3 d。《共識》指出采用華法林作為長期用藥，應該有一個短期的、至少5 ～ 7 d的過渡期，聯用注射型抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達肝癸鈉）與華法林，直至INR達到目標值2.0 ～ 3.0。有研究[13]顯示抗凝治療時給予華法林6 mg的負荷量患者較無負荷量的患者INR更快達標，住院時間明顯縮短，在給予密切監視INR情況下不增加出血風險。 為使患者盡快達到目標INR，第2天聯用負荷劑量華法林（6 mg，qd）。第4天患者INR 3.5并有出血癥狀。藥師認為此時INR的升高除了可能與華法林高劑量有關以外，還與藥物相互作用有關：華法林是S-異構體和R-異構體的消旋混合物，S型比R型的抗凝效率高5倍，分別被細胞色素P450同工酶CYP2C9和CYPlA2所代謝[14]。甲硝唑抑制CYP2C9的活性，導致S-華法林在血中的濃度增高。左氧氟沙星殺死腸道細菌，抑制其產生維生素K而影響凝血酶原合成；同時左氧氟沙星可抑制細胞色素P450介導的代謝，從而使華法林的抗凝作用增強[15]。因莫西沙星對細胞色素P450影響較小且抗厭氧菌，藥師建議停用甲硝唑，將左氧氟沙星換成莫西沙星并減少華法林的用量至4.5 mg，醫生采納。第7天患者INR 2.8，第2次達到目標值，停用低分子肝素；第8 ～ 10天患者INR（2.5、2.3、2.3）穩定在目標范圍，故囑患者規律服用華法林（4.5 mg，qd）。

3.5 監測不良反應

患者治療第4天刷牙時牙齦出血，藥師建議患者改用棉簽蘸生理鹽水擦拭漱口。此不良反應除了前述的華法林高劑量和抗菌藥物相互作用外，可能也與患者發熱和低白蛋白體質有關。華法林通過抑制維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發揮抗凝作用，發熱時凝血因子分解代謝增加，機體對華法林敏感性增加[16]。此外，維生素K能通過華法林非敏感途徑生成有活性的還原型維生素K（KH2）抵消華法林的抗凝作用[17]。發熱會影響患者的食欲，食源性維生素K的攝取減少，華法林作用增強。患者手術后白蛋白水平偏低（28.9 g·L-1），致使游離的華法林增多，抗凝作用增強。經過給藥調整和口腔清潔方式改變，患者未再出現相關不良反應。

3.6 進行心理干預

良好的心理狀態有利于疾病的康復，心理干預能減緩患者心理壓力和不良情緒，提高患者的心理健康水平[18]。臨床藥師對患者進行全程的心理疏導，患者較突出的不良心理情緒表現為：①悲觀：患者惡性腫瘤進展截趾，又發生肺栓塞，對生活悲觀失望，自我價值感降低。藥師主動與患者溝通，耐心傾聽患者的心理感受，鼓勵其家屬和朋友多探視和關懷患者。②多疑：患者總愛猜測疾病的發展情況，懷疑他人對自己有所隱瞞，過分關注自身的疾病和自己的主觀感受。藥師引導患者關注外界事物，分散對疾病的注意力，調整好心態，戰勝焦慮抑郁。③抵抗情緒：患者出現不良反應后，擔心會大出血不肯繼續服藥。藥師向患者講解肺栓塞相關的基本知識和治療過程，提高患者的認知能力使其盡快適應治療。④依賴心理：患者入院后一直被照顧，習慣性地依賴他人，消極治病。臨床藥師引薦治療效果良好的病友與患者溝通，從心理上調動患者主觀能動性，帶動患者積極主動學習抗凝知識，增強戰勝疾病的信心。

3.7 指導自我管理

患者肺栓塞需要長期服用華法林，依從性直接影響患者的遠期并發癥和預后情況[19]，出院后沒有醫生和藥師的監督和監護，因此要培養患者的自我管理能力[20]。①按時服藥：藥師建議患者按時服藥；服藥后在日歷上打鉤，每天睡前檢查日歷有無打勾。萬一漏服，當天想起來立即補服，第2天想起來先不補服，要咨詢醫生。②監測INR：出院時患者INR已達標，出院后1周測定INR 1次，待INR穩定后每月復查1次，INR目標范圍2.0 ～ 3.0；若出現皮下出血點、瘀斑、牙齦出血、尿血、便血等情況，需聯系醫生；若出現持續的肢體麻木、不對稱水腫、呼吸困難、胸悶、頭暈，要立刻聯系醫生。③注意飲食：注意綠葉蔬菜食用量每天均衡，常見的食品如動物的肝臟、肥肉、蛋黃、豆漿、綠茶、姜、蒜、葡萄柚、芒果、人參、枸杞、西洋參等會影響華法林的療效[21]。臨床藥師采取互動式的用藥教育督促患者學會自我管理，做完用藥教育后讓患者復述用藥教育內容，根據其復述的完整性和流利度判斷患者的掌握情況，并進行不定時抽查提問，加深患者的理解和記憶。出院后電話隨訪，患者可以完整流利的說出用藥教育內容，INR維持在2 ～ 3，抗凝效果尚可。

綜上，對于腫瘤術后合并栓塞的患者，治療上要充分衡量抗凝的收益和風險，建議選擇有監測指標和相應拮抗劑的抗凝藥物；要根據監測值及時調整抗凝劑量，并密切監測不良反應；關注患者的心理健康、引導積極的情緒，對疾病的預后有重要的意義；培養患者的自我管理能力，使其知曉異常體征、食物與藥物相互作用等基本知識，形成規律的服藥和監測習慣，對其出院后長期抗凝的有效性和安全性有重要意義。

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Pharmaceutical care on the anticoagulant therapy of a patient with pulmonary embolism after melanoma resection

CAO Chang1,2, SHI Tao1, WANG Zhuo2, ZHANG Wen-jing2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Success Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China; 2. Department of Pharmacy, Chang Hai Hospital, Shanghai 200082, China)

One 49-year-old male patient, who felt chest tightness and chest pain after resection of malignant melanoma of the right foot, was diagnosed as acute pulmonary embolism. The patient was given anticoagulant, anti-infective and symptomatic treatment. The clinical pharmacists carried out the whole course pharmaceutical care for the patient, including using guidelines and expert consensus to assess the disease status, develop anticoagulant regimens, adjust anticoagulant dosage according to monitoring index, monitor adverse drug reaction, conduct psychological intervention and instruct the patient to learn self-management. After the therapy, the patient reached target value of INR and was discharged with stable condition.

R969.4

A

1672 – 8157(2017)05 – 0278 – 04

上海市衛生計生系統重要薄弱學科建設計劃項目（2016ZB0303-01）

張文靜，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhangwenjingahmu@163.com

曹暢，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。

E-mail：1612407375@qq.com

2017-05-03

2017-09-11）