我院外科病區亞胺培南西司他丁鈉的臨床應用與合理性評價

張 楊，沈 素，程 晟，溫愛萍（首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050）

·藥物利用分析·

我院外科病區亞胺培南西司他丁鈉的臨床應用與合理性評價

張 楊，沈 素，程 晟，溫愛萍（首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050）

目的：了解并評價亞胺培南西司他丁鈉在我院外科病區的臨床用藥效果、安全性及合理性。方法：采用回顧性研究方法，對我院2016年1月– 6月外科病區使用該藥的168例患者的用藥指征、用法用量、病原學檢查、聯合用藥以及藥品不良反應等方面進行調查分析。結果：患者主要分布于普外科和泌尿外科。用藥原因主要是術后經驗抗感染，平均用藥療程為（6.1±4.9）d。微生物送檢率為64.9%，其中55例檢出了特異性病原菌。168例患者中，總治療有效率為86.9%。同時，部分病例在抗菌藥物選擇、劑量等方面仍存在一定的缺陷。結論：我院外科病區亞胺培南西司他丁鈉的臨床應用基本合理。針對存在的問題，藥師應加強合理用藥宣傳并及時與醫師進行溝通，以確保抗菌藥物的規范使用。

亞胺培南西司他丁鈉；碳青霉烯類；療效；合理性；藥品不良反應

[KEY WORDS]Imipenem and cilastatin sodium; Carbapenems; Efficacy; Rationality; Adverse drug reaction

亞胺培南西司他丁鈉具有廣譜、高效、耐酶等特點，適用于多種病原體所致需氧菌或厭氧菌引起的混合感染，并已成為臨床嚴重感染、耐藥感染的經驗性治療藥物之一[1-3]。近年來隨著細菌耐藥性的增強、耐藥菌株的不斷增多，該藥在臨床上使用越來越多，然而任何抗菌藥物無限制使用必然會導致耐藥性出現。據報道，耐藥革蘭陰性桿菌的快速蔓延是當前臨床面臨的最嚴峻的挑戰之一，例如耐藥不動桿菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等，尤其是碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌迅速播散近年來備受關注[4-6]。因此，筆者采用回顧性分析的方法對我院外科病區使用亞胺培南西司他丁鈉患者的病歷進行統計，旨為了解本品在臨床的使用情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用病歷回顧性研究方法，通過檢索醫院信息系統，獲得我院2016年1月– 6月外科病區使用亞胺培南西司他丁鈉（泰能，規格：亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg/支，杭州默沙東制藥有限公司）患者的病歷號，共計168例。通過查閱患者的病歷，按要求填寫調查表。調查表內容包括患者姓名、年齡、性別、適應證、送檢標本、病原菌、使用藥物的時間、用法用量、聯合用藥、不良反應等，并進行統計分析。

1.2 評價標準

根據《抗菌藥物臨床試驗技術標準》判定療效，將患者的療效評價分為痊愈、顯效、有效和無效。（1）痊愈：患者的癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項指標均恢復正常；（2）顯效：患者病情明顯好轉，但上述4 項指標中有1 項未完全恢復正常；（3）有效：患者用藥后病情有所好轉，但不明顯者；（4）無效：患者用藥72 h后病情未改善或加重，需要使用其它藥物治療。

用藥合理性判斷標準依據藥品說明書（泰能?中文說明書，2015年版）。（1）適應證：本藥對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有強大的療效，但對嗜麥芽寡養單胞菌、屎腸球菌和甲氧西林耐藥的葡萄球菌（MRSA）不敏感。（2）用法用量：靜脈滴注，每日總劑量根據感染的類型和嚴重程度而定，并按照病原菌的敏感性、患者的腎功能和體質量，將其等量分次給予。輕度感染的日劑量通常為1 g，中度感染的日劑量通常為1.5 ～ 2 g，重度和/或威脅生命感染的日劑量通常為3 ～ 4 g。該藥主要通過腎代謝，肌酐清除率≤70 mL·min-1·1.73 m-2和（或）體質量＜70 kg的患者必須減少劑量。（3）聯合用藥：對亞胺培南西司他丁鈉不敏感的細菌，如嗜麥芽寡養單胞菌、屎腸球菌及MRSA，需聯用相應的抗菌藥物。但該藥對厭氧菌有強大的療效，聯用硝基咪唑類藥物（如甲硝唑、替硝唑等）屬重復用藥。

1.3 統計學分析

使用Office Excel 2010建庫并錄入數據。采用SPSS 16.0軟件進行數據處理和分析，正態分布計量資料用平均值±標準差表示。

2 結果

2.1 基本資料

168例患者中，男性82例（48.8%），其中兒童及青少年（＜18歲）11例，年齡1 ～ 13歲，平均（2.7±3.6）歲；成人（≥18歲）71例，年齡19 ～ 90歲，平均（57.7±15.0）歲。女性86例（51.2%），其中兒童及青少年（＜18歲）20例，年齡1 ～ 7歲，平均（2.5±1.8）歲；成人（≥18歲）66例，年齡24 ～ 91歲，平均（58.4±16.2）歲。不同年齡段患者使用該藥的臨床科室分布情況詳見表1，以普外科和泌尿外科居多。

2.2 用藥適應證及療程分布

使用該藥的主要原因是術后經驗抗感染，其他用藥適應證情況詳見表2。平均用藥療程為（6.1±4.9）d，最長用藥時間為26 d。療程分布情況詳見表3。

表1 使用亞胺培南西司他丁鈉患者的臨床科室分布情況Tab 1 Distribution of clinical department in which patients using imipenem and cilastatin sodium for injection

表2 亞胺培南西司他丁鈉臨床應用情況Tab 2 The clinic application of imipenem and cilastatin sodium

表3 使用亞胺培南西司他丁鈉患者的療程分布情況Tab 3 Distribution of the treatment course of imipenem and cilastatin sodium

2.3 病原學檢查情況

168例患者中，109例進行了病原學檢查，送檢率為64.9%。送檢科室分布情況及各科室送檢率見表4。送檢標本主要是尿（38例，34.9%），其次是血（22例，20.2%）、痰（21例，19.3%）和引流液（20例，18.3%）。109例標本中，55例檢出了特異性病原菌，檢出陽性率為50.5%，其病原菌分布情況詳見表5。

2.4 療效評價及不良反應

168例患者中，痊愈42例（25.0%），顯效75例（44.6%），有效29例（17.3%），無效22例（13.1%），治療有效率為86.9%。除1例原有癲癇病史的患者在使用該藥后出現癲癇發作加重外，其余患者未發現其他相關不良反應。查閱醫囑發現，有5例患者用藥期間同時使用了蒙脫石散或微生態制劑，考慮該患者用藥后可能發生了胃腸道不良反應。

表4 送檢標本的臨床科室分布及送檢率情況Tab 4 Distribution of the specimens in clinical department and its examination rate

表5 用藥患者的病原菌培養情況Tab 5 Results of cultivation of the pathogens in patients

2.5 聯合用藥情況

患者中單獨使用亞胺培南西司他丁鈉治療的居多（79.2%）；合并1種用藥者33例（19.6%），以聯合使用糖肽類抗菌藥物（鹽酸萬古霉素或鹽酸去甲萬古霉素）居多；合并2種用藥者2例（1.2%）。聯合使用抗菌藥物的情況詳見表6。

2.6 不合理用藥現象

患者中，不合理用藥共17例（10.1%），存在的主要問題包括適應證不相符5例（29.4%）、給藥劑量不合理6例（35.3%）和重復用藥6例（35.3%）。不合理用藥現象主要分布于普通外科（35.3%）、泌尿外科（35.3%）、婦產科（11.8%）、血管外科（5.9%）、耳鼻喉科（5.9%）和胸外科（5.9%）。

表6 聯合使用抗菌藥物的情況Tab 6 Results of combination use of imipenem and cilastatin sodium and other antibiotics

3 討論

3.1 微生物送檢與病原學檢查

亞胺培南西司他丁鈉在抗菌藥物分級管理中屬于特殊使用級。2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案指出“接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”，而本文中外科病區64.9%的微生物送檢率未符合要求，尤其是婦產科和普外科送檢率較低。這說明部分臨床科室借助微生物檢測指導用藥的意識不強。同時，部分病例存在未按照化驗結果選擇藥物，或者送檢時間略顯滯后的問題，反映出這部分醫師對于送檢結果不夠重視，沒有意識到及時送檢對合理選擇藥物的重要性。標本檢出陽性率為50.5%，陽性率低的原因可能與臨床標本取樣時間、標本取樣操作、標本質量及醫院微生物實驗室條件等有關。

3.2 聯合用藥

聯合使用抗菌藥物35例，其中不適當6例。聯合使用的抗菌藥物主要為糖肽類、利奈唑胺及聯磺甲氧卞啶。亞胺培南西司他丁鈉可殺滅絕大部分革蘭陽性和革蘭陰性的需氧和厭氧菌，但對于嗜麥芽寡養單胞菌、一些洋蔥伯克霍爾德菌、屎腸球菌及MRSA不敏感[7-9]。而磺胺甲 唑/甲氧芐啶是經驗性治療嗜麥芽寡養單胞菌以及洋蔥伯克霍爾德菌感染的首選藥物，而萬古霉素、去甲萬古霉素及利奈唑胺是治療屎腸球菌及MRSA感染的常用藥物[10-12]，因此針對亞胺培南西司他丁鈉不敏感的細菌，需聯用相應的抗菌藥物。不合理聯用的6例中均是使用該藥期間聯用甲硝唑。亞胺培南西司他丁鈉對厭氧菌有強大的療效，聯用甲硝唑屬重復用藥[7,13-14]。提示部分醫師對該藥的抗菌譜掌握不足。

3.3 不合理用藥

對本次調查的無效病例進行分析，發現部分病例存在適應證不相符的情況。據報道[7]，亞胺培南西司他丁鈉對于嗜麥芽寡養單胞菌和屎腸球菌不敏感，但本研究結果表明仍有5例病原菌檢查結果為上述細菌而選擇了該藥單藥進行治療。給藥劑量不合理共有6例，主要是老年人及腎功能不全者未進行劑量調整。亞胺培南西司他丁鈉說明書中建議：肌酐清除率≤70 mL·min-1·1.73 m-2和（或）體質量＜70 kg的患者必須減少劑量；根據感染的嚴重程度，肌酐清除率為41 ～ 70 mL·min-1·1.73 m-2的患者，最大劑量不超過750 mg，q 8 h；肌酐清除率為21 ～ 40 mL·min-1·1.73 m-2的患者，最大劑量不超過500 mg，q 6 h；肌酐清除率為6 ～ 20 mL·min-1·1.73 m-2的患者，最大劑量不超過500 mg，q 12 h；同時，對體質量＜ 70 kg的患者，給藥劑量須進一步按比例降低。若患者的肌酐清除率≤5 mL·min-1·1.73 m-2時，除非患者在48 h內進行血液透析，否則不應給予本品。而本次調查中有2例患者的肌酐清除率介于41 ～ 70 mL·min-1·1.73 m-2，有4例患者的肌酐清除率介于21 ～ 40 mL·min-1·1.73 m-2，給藥劑量均為1 g，q 8 h，超過了相應的最大劑量。由于亞胺培南主要通過腎臟代謝，其不良反應發生率與腎功能密切相關，因此對于老年人及腎功能不全者應按肌酐清除率調整劑量，否則極易導致不良反應的發生[15]。

3.4 藥品不良反應

據報道，亞胺培南西司他丁鈉除了常見的皮疹、胃腸道反應以外，還存在神經系統毒性和偽膜性腸炎等不良反應[16-17]。本研究涉及的ADR分析是從病歷記錄中查找是否有相關的藥品不良反應發生，以及從用藥前、后化驗指標的變化情況進行判定。其中，1例患者的病歷記錄顯示，入院前患者出現了癲癇癥狀，通過口服卡馬西平片控制，前期抗感染治療采用頭孢哌酮舒巴坦效果不佳，進而升級使用了亞胺培南西司他丁鈉抗感染，結果該患者出現癲癇發作加重。據報道，亞胺培南西司他丁導致癲癇發作多與患者既往有癲癇病史或因腎功能減退而未按推薦減少劑量有關，其發病機制可能為該藥對中樞性抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的親和力強于其他β-內酰胺類抗菌藥，進而阻滯了該遞質的作用而使中樞興奮作用加強，導致癲癇發作[18]。而本例患者由于存在腎功能減退的情況，在應用亞胺培南西司他丁時應調整劑量，但在實際治療過程中只注重了感染的嚴重程度而忽略了患者的生理因素，進而導致了不良反應的發生。對于該患者，可以考慮使用神經系統不良反應較低的美羅培南替代，但要注意調整使用劑量[19]。病歷記錄未記載其他不良反應的發生，但仍不能排除，有5例懷疑發生胃腸道不良反應。用藥后腹瀉，可能與長期使用廣譜抗生素擾亂微生物平衡導致腸道菌群失調有關[20]。

綜上所述，我院外科病區亞胺培南西司他丁鈉的臨床應用基本合理。但在微生物送檢、聯合用藥和特殊人群用法用量等方面也存在一些不足，應對醫務工作者進一步加強培訓，以增強藥物規范使用意識，同時還要加強醫師與藥師的相互溝通與配合，在治療過程中，更合理地選藥用藥，以達到最佳的療效。

[1] 陳剛，徐永芳，徐長青，等.亞胺培南/西司他丁治療重癥醫院獲得性肺炎臨床觀察[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（7）：1498-1499，1502.

[2] 李曉敏，孫宇，梁永利，等.亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療開顱術后顱內感染的比較分析[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（16）：1396-1400.

[3] 陽宇，王大果，唐沂.美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療新生兒重度呼吸道感染的療效觀察[J].中國藥物應用與監測，2008，5（6）：25-27.

[4] 李維特，張捷.耐碳青霉烯腸桿菌科細菌耐藥機制的研究進展[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（3）：714-716.

[5] 張淑明，馬國賢，李曉輝，等.我院2007 – 2011年銅綠假單胞菌分布及耐藥性分析[J].中國藥物應用與監測，2012，9（4）：190-193.

[6] 侯盼飛，王欣，李秀玲，等.耐碳青霉烯類鮑氏不動桿菌耐藥機制研究[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（23）：5292-5294.

[7] 毛孝鋼.耐亞胺培南銅綠假單胞菌的耐藥譜分析及臨床治療分析[J].現代實用醫學，2015，27（5）：670-671.

[8] 謝朝云，熊蕓，孫靜，等.ICU感染嗜麥芽窄食假單胞菌分布與耐藥性分析[J].中國微生態學雜志，2016，28（9）：1059-1061，1065.

[9] 朱建萍，鐘金城，林定忠.洋蔥伯克霍爾德菌臨床分析及耐藥分析[J].中國醫藥科學，2015，5（6）：200-202，205.

[10] Nambiar S, Laessig K, Toerner J, et al. Antibacterial drug development: challenges, recent developments, and future considerations[J]. Clin Pharmacol Ther, 2014, 96(2): 147-149.

[11] 方志華，余素飛.2011 – 2013臨床分離屎腸球菌和糞腸球菌耐藥情況[J].現代預防醫學，2015，42（4）：766-768.

[12] 劉仍虎.利奈唑胺治療醫院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床療效[J].當代醫學，2016，22（7）：146-147.

[13] 張為華，牛司強，袁喆.耐亞胺培南銅綠假單胞菌的耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志，2015，25（1）：37-38，41.

[14] 鮑明燕.抗菌藥物亞胺培南的臨床應用評價體系的實踐應用[J].海峽藥學，2016，28（2）：224-227.

[15] 溫正輝，劉麗丹.亞胺培南西司他丁治療老年肺部感染的藥代動力學觀察[J].北方藥學，2016，13（8）：92-93.

[16] 金淑萍，藍蘭，李成建.亞胺培南/西司他丁不良反應近況文獻概述[J].中國藥物濫用防治雜志，2014，20（4）：238-239.

[17] 崔蔚，董迪，林平，等.碳青霉烯類抗菌藥物致不良反應52例回顧性分析[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（6）：54-57.

[18] 梁俐麗，張林.亞胺培南-西司他丁誘發癲癇發作7例[J].中國藥物經濟學，2014，（4）：210-211.

[19] 方冬香，屈品均，陳玉娟.亞胺培南與美羅培南對重癥感染患者的臨床療效及血清CRP、PCT的影響比較[J].中國生化藥物雜志，2016，36（5）：90-91，94.

[20] 李琦恒，倪鴻昌.亞胺培南/西司他丁不良反應回顧性調查分析[J].中國藥物應用與監測，2010，7（4）：223-225.

Analysis of the clinical application of imipenem and cilastatin sodium in surgical department

ZHANG Yang, SHEN Su, CHENG Sheng, WEN Ai-ping(Department of Pharmacy, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Objective:To evaluate the eff i cacy, safety and rationality of imipenem and cilastatin sodium used in surgical department of our hospital.Methods:The medical records of the patients

the medicine between January 2016 and June 2016 in surgical department were screened, and 168 cases were enrolled for retrospective analysis. The data were analyzed in respect of the indications, usage and dosage, pathogenic examination, drug combination, adverse drug reactions and so on.Results:The patients were mainly distributed in department of general surgery and urological surgery. The main purpose of administration was anti-infection after surgery. The average time of drug administration was (6.1 ± 4.9) days. The microbial inspection rate was 64.9%.And the specif i c pathogens were detected in 55 cases. The total effective rate was 86.9%. However, there were still some defects in several cases, such as the selection and the dose of antibiotics.Conclusion:The clinical use of imipenem and cilastatin sodium is basically proper in this hospital. Pharmacists should enhance the communication with physicians about the existing problems in order to ensure the rational use of antibiotics.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)05 – 0297 – 05

2015年首都中醫藥研究專項（15ZY14）

沈素，女，主任藥師，副教授，研究方向：藥事管理與臨床藥學。E-mail：shensu11022000@163.com

張楊，男，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。

E-mail：david19872005@163.com

2017-02-26

2017-05-15）