泮托拉唑鈉腸溶膠囊致雙下肢水腫1例

張晉秀，焦 萍，劉清艷，楊 紅（.西安市北方醫院藥劑科，陜西 西安 70043；.西安醫學院，陜西 西安 700）

泮托拉唑鈉腸溶膠囊致雙下肢水腫1例

張晉秀1，焦 萍1，劉清艷2，楊 紅2（1.西安市北方醫院藥劑科，陜西 西安 710043；2.西安醫學院，陜西 西安 710021）

1例68歲男性患者，因14 d前進食大量柿子后出現間斷上腹部疼痛入院。入院診斷為胃潰瘍、胃結石。初始治療給予注射用泮托拉唑鈉（80 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌，葡萄糖氯化鈉注射液（500 mL，qd，ivgtt）補液，碳酸氫鈉片（0.6 g，tid）等對癥治療。入院第2天行無痛胃鏡碎石治療，治療5 d后無腹痛、反酸、燒心等癥狀，無雙下肢水腫，辦理出院。出院時囑患者繼續口服碳酸氫鈉片（0.6 g，tid），泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg，1次/晨），膠體果膠鉍（0.15 g，qid），阿莫西林膠囊（1.0 g，bid），克拉霉素片（0.5 g，bid），5 d后復診。患者出院第6天為進一步碎石再次入院、入院體格檢查發現其雙下肢水腫，水腫區域包括足背、腳踝、小腿，手指按壓局部后有凹陷，體質量增加2.3 kg，經檢查，排除心源性、腎源性、肝源性及營養不良性水腫，考慮因連續服用泮托拉唑鈉腸溶膠囊所致。二次入院第2天停用泮托拉唑鈉腸溶膠囊，予以呋塞米片（20 mg，qd），同時抬高肢體，予自下而上按摩小腿后患者水腫逐漸減輕，次日水腫完全消退，體質量恢復正常，且后期住院期間再未見雙下肢水腫。

泮托拉唑鈉；藥品不良反應；水腫

[KEY WORDS]Pantoprazole sodium; Adverse drug reaction; Edema

1 臨床資料

患者，男性，68歲，14 d前進食大量柿子后出現間斷上腹部疼痛，于2014年11月1日入住我院。既往無高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病病史，否認肝炎、結核等傳染病史，無食物、藥物過敏史。

入院體格檢查：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 64次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。HR 64次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，劍突下壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，腸鳴音5次·min-1。雙下肢無水腫。實驗室檢查：黃褐色軟便、小便正常、血常規正常。胃鏡：胃角潰瘍（A1期），胃結石，食管炎（中度）。14C呼氣試驗：陽性。入院第3天腹部X線：腹部未見異常；上腹部B超：肝、膽、胰、脾圖像未見明顯異常。血生化：ALT 16 U·L-1，AST 26.7 U·L-1，總膽紅素8.8 μmol·L-1，直接膽紅素3.1 μmol·L-1，尿素 6.22 mmol·L-1，肌酐93 μmol·L-1，總蛋白50.6 g·L-1，血清白蛋白33.7 g·L-1；入院當天開始給予注射用泮托拉唑鈉（80 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌，葡萄糖氯化鈉注射液（500 mL，qd，ivgtt）補液，碳酸氫鈉片（0.6 g，tid）等對癥治療。入院第2天行無痛胃鏡碎石治療，治療5 d后無腹痛、反酸、燒心等癥狀，無雙下肢水腫，于11月7日辦理出院。出院時囑患者繼續口服碳酸氫鈉片（0.6 g，tid），泮托拉唑鈉腸溶膠囊（思達美可，福州閩海藥業有限公司，規格：40 mg，批號13120111，40 mg，早晨1次），膠體果膠鉍（0.15 g，qid），阿莫西林膠囊（1.0 g，bid），克拉霉素片（0.5 g，bid），1周后復診。

11月13日晨患者為進一步碎石再次入院，入院體格檢查發現其雙下肢水腫，水腫區域包括足背、腳踝、小腿，手指按壓局部后有凹陷，體質量增加2.3 kg，午后水腫加重，經檢查，排除心源性、腎源性、肝源性及營養不良性水腫。無腹痛、腹脹，無頭暈、發熱，無嘔吐、腹瀉。神志清、精神差，食納夜休可，大小便正常。T 36.5 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg，雙肺呼吸音清、未聞及干、濕啰音，心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，脾肝肋下未觸及，Murphy征陰性，腸鳴音4次·min-1。此次入院第3天患者腎功能、血脂、電解質、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血糖、標志物甲胎蛋白、癌胚抗原、尿淀粉酶均正常。實驗室檢查：尿糞常規、心電圖、心臟B超均正常，血常規：白細胞7.77×109·L-1，中性粒細胞百分比71.8%，紅細胞2.79×1012·L-1，血紅蛋白81 g·L-1，紅細胞壓積24.8%，平均紅細胞體積88.9 fL，血小板343×109·L-1。血生化：ALT 20 U·L-1，AST 25.4 U·L-1，總膽紅素8.6 μmol·L-1，直接膽紅素2.8 μmol·L-1，尿素5.97 mmol·L-1，肌酐89 μmol·L-1，總蛋白50.1 g·L-1，白蛋白32.1 g·L-1，以目前白蛋白指數不考慮是低蛋白引起的水腫（蛋白質低于20 ～ 25 g·L-1時，患者容易出現水腫），且患者半年前體檢時發現因營養不良造成低血紅蛋白、低蛋白（具體不詳）未糾正，但一直以來患者未見雙下肢水腫。因此懷疑水腫為連續多次口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊所致。二次入院第2天停用口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊，換用注射用泮托拉唑鈉靜脈給藥，同時予以呋塞米片（20 mg，qd），并抬高肢體，予自下而上按摩小腿后患者水腫逐漸減輕，次日水腫完全消退，體重恢復正常，且后期住院期間未見雙下肢水腫。

2 討論

泮托拉唑為質子泵抑制劑，通過特異性地作用于胃黏膜壁細胞，降低壁細胞中H+-K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸的分泌。臨床主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃黏膜病變，復合性胃潰瘍等急性上消化道出血。泮托拉唑鈉為一種不可逆的質子泵抑制劑，生物利用度高且相對穩定。說明書記載其偶見不良反應主要為頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、和肌肉疼痛等癥狀。文獻[1]報道泮托拉唑致不良反應表現有：皮膚現象5例（水皰、皮炎、蕁麻疹等），消化系統3例（惡心、嘔吐等），心血管系統5例（血小板減少、血管水腫），泌尿系統3例（急性間質性肺炎），神經系統4例（胡言亂語、頭暈頭痛等），寒戰、發熱2例，視力障礙2例[2]。隨著臨床應用的日益增多，關于泮托拉唑致不良反應的報道也越來越多，有些不良反應比較嚴重，如過敏性休克[3-4]、肝損害[5]、急性間質性腎炎[6]、血小板減少[1]、外周水腫[7]、急性喉頭水腫[8]等。

2.1 泮托拉唑致雙下肢水腫的關聯性評價

本例老年男性患者既往無藥物與食物過敏史，患者經無痛胃鏡碎石治療，出院后口服泮托拉唑7 d，再次入院治療時發現雙下肢水腫，停用口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊，其他藥物繼續使用，經利尿和腿部按摩，次日患者水腫消退。綜上，首先患者出現雙下肢水腫無法用原發疾病解釋；其次患者既往無藥物過敏史，且出現雙下肢水腫是在口服泮托拉唑鈉、膠體果膠鉍、阿莫西林膠囊期間出現的，不良反應的發生與藥物之間存在合理的時間順序。經查詢資料，三種藥物中僅泮托拉唑鈉有致水腫的不良反應報道[9]，同時停用泮托拉唑鈉腸溶膠囊，其余藥物繼續使用，患者水腫消退，因此考慮該例藥品不良反應主要是泮托拉唑鈉腸溶膠囊所致，但其發生機制有待進一步研究，可判定該不良反應結果為很可能。同時，采用Naranjo藥品不良反應概率量表分析，該患者得分+7分，判斷患者雙下肢水腫與泮托拉唑鈉腸溶膠囊的使用有因果關系，結果為很可能。

2.2 與其他原因致水腫的鑒別

2.2.1 營養不良性水腫 患者半年前體檢時發現因營養不良造成低血紅蛋白、低蛋白（具體不詳）未糾正，但一直以來患者未見雙下肢水腫樣表現，且住院期間未補充白蛋白，僅加強營養飲食，停用泮托拉唑鈉腸溶膠囊后水腫逐漸減輕至消失，此次水腫無法用原發疾病及基礎疾病解釋，故排除患者營養不良性水腫。

2.2.2 心源性水腫 指原發的疾病為心臟病，由于心臟功能障礙引起的水腫，患者多有心臟病史，伴有心悸、氣急、咳嗽及吐白色泡沫樣痰。依據該患者病史及入院后心電圖、心臟B超檢查結果（均正常），可排除此病。

2.2.3 腎源性水腫 腎源性水腫初起時，低垂部位水腫往往不及眼部和面部顯著。依患者水腫部位及入院后通過對腎功能的檢查及尿液檢查，患者各項指標均在正常值范圍內，故排除了腎源性水腫的可能。

2.2.4 肝源性水腫 患者多有慢性肝病病史，肝脾腫大，食管靜脈曲張，患者入院后肝功能檢查正常，可排除此病。

2.3 泮托拉唑鈉致雙下肢水腫致病機制

患者首次住院共6 d，一直使用注射用泮托拉唑鈉抑制胃酸，未見不良反應，但出院后連續使用泮托拉唑鈉腸溶膠囊共7 d，出現雙下肢水腫。鑒于患者病情，仍不能立即停用抑酸藥物，故換用注射用泮托拉唑鈉。換藥后未經特殊治療，次日水腫消失，后期未再出現雙下肢水腫。泮托拉唑靜脈用藥致可逆性外周水腫的作用機制尚不明確[10]，也未提及可能的致病機制，口服制劑致雙下肢水腫的作用機制更需進一步研究。

2.4 泮托拉唑引起雙下肢水腫可能的影響因素及處理措施

首先，泮托拉唑引起外周水腫可能與連續使用有關，如Sennaroglu等[10]報道了1例34歲男性因上腹部疼痛給予注射用泮托拉唑治療第3天出現外周及陰囊水腫，停用48 h后水腫消失，該病例鑒于患者不能耐受未再激發。Brunner等[11]報道了1例42歲女性藥源性潰瘍患者因腹痛連續使用注射用泮托拉唑（40 mg，qd，ivgtt），12 d后出現進行性外周水腫加重，停用泮托拉唑后3日內水腫消失，再次激發時給予注射用泮托拉唑（40 mg，qod，ivgtt），用藥第30天出現外周水腫，隨后改為同劑量每8天給藥一次，患者用藥近3年未出現過外周水腫，且潰瘍也未復發。本文報道中， 68歲男性患者，首次住院期7 d內一直使用注射用泮托拉唑鈉抑制胃酸，未見不良反應，但患者出院后連續使用泮托拉唑鈉腸溶膠囊共7 d，出現雙下肢水腫，停藥后次日水腫消失。可見，減小用藥頻率或停藥可避免泮托拉唑致外周水腫的發生。

其次，不同個體發生不良反應可能與藥物的劑型有關。丁劍文等[12]報道了泮托拉唑口服給藥所致ADR高于注射給藥。而劉璇等[7]的報道中泮托拉唑致不良反應主要的給藥途徑是靜脈滴注，這與丁劍文等[12]的結論并不完全相符。而本例患者是因口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊致雙下肢水腫，這可能與不同地域人群生活習慣及個體差異有關。因此建議在臨床使用該藥時，應在遵照說明書合理使用的基礎上，結合患者自身情況，選擇適宜的劑型、給藥劑量，個體化給藥，積極防治可能發生的嚴重不良反應。

綜上所述，泮托拉唑總體安全性較高，但仍然存在一些較為嚴重的或新的不良反應，在臨床應用中應引起足夠的重視。因此建議臨床醫師給患者使用前應熟讀藥品說明書，并詳細詢問患者病史，用藥時應注意藥物的劑量及給藥途徑，避免高劑量連續使用，對高敏體質患者和特殊患者重點監護，且應密切關注患者有無水腫的危險，如若出現水腫，及時識別判斷不良反應，并予以盡早停藥，以免發生更嚴重的不良反應，若基于病情需要，可減少用藥頻率或給予H2受體拮抗劑抑制胃酸。

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[10] Sennaroglu E, Karakan S, Kayatas M, et al. Reversible edema in a male patient taking parenteral pantoprazole infusion for pyloric stenosis[J]. Dig Dis Sci, 2006, 51(1): 121-122.

[11] Brunner G, Athmann C, Boldt JH. Reversible pheripheral edema in female patients taking proton pump inhibitors for peptic acid diseases[J]. Dig Dis Sci, 2001, 46(5): 993-996.

[12] 丁劍文，楊飏，雷招寶，等．泮托拉唑致過敏性休克1例[J].中國新藥雜志，2010，19（4）：351-352.

One case of edema of both lower extremities induced by pantoprazole sodium enteric-coated capsules

ZHANG Jin-xiu1, JIAO Ping1, LIU Qing-yan2, YANG Hong2(1. Department of Pharmacy, Northern Hospital of Xi'an, Xi'an 710043,China; 2. Xi'an Medical University, Xi'an 710021, China)

A 68-year-old male patient was admitted to hospital because of abdominal pain for eating a lot of persimmons 14 days before. The patient was diagnosed as gastric ulcer and gastric calculi. After admission, the patient was treated with pantoprazole for injection (80 mg, qd, ivgtt) for inhibiting gastric acid secretion, glucose and sodium chloride injection (500 mL, qd, ivgtt) for fl uid supplementation and sodium bicarbonate tablets (0.6 g, tid), etc. On the second day after admission, painless gastroscopy lithotripsy was performed. The abdominal pain, acid reflux, heartburn disappeared after five days treatment, and the patient did not have edema of both lower extremities, and then the patient was released from the hospital. At the time of discharge, the patient was given sodium bicarbonate tablets (0.6 g, tid), pantoprazole sodium enteric-coated capsules (40 mg, qd), colloidal bismuth pectin (0.15 g, qid), amoxicillin capsules (1.0 g, bid), clarithromycin tablets (0.5 g, bid), and enjoined to return visit five days later. The patient was re-admitted for further lithotripsy on the 6thday after discharge, the patient was found to have mild edema of the both lower extremities and weight gain (2.3 kg) during the physical examination, and edema area included the dorsum of feet, ankle and calves, simultaneously there was a pitting on the finger press part. After examination, cardiogenic, renal, liver and malnutrition edema were excluded.Subsequently, we related it to the continuous intake of pantoprazole sodium enteric-coated capsules, and stopped the drug. On the second day, the patient was treated with furosemide (20 mg, qd), raised the limbs and massaged calves from bottom to top. Gradually,edema reduced, and completely subsided on the next day, weight was back to normal. Furthermore, edema of both lower extremities did not appear again in the hospital.

R975

B

1672 – 8157(2017)05 – 0321 – 03

張晉秀，女，主任藥師，主要從事臨床藥學工作。

E-mail：1254251733@qq.com

2017-03-22

2017-06-11）