甲巰咪唑致重度粒細胞缺乏1例

朱滿剛，李 俊（.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 50405；.廣東省中醫院，廣東 廣州 500）

甲巰咪唑致重度粒細胞缺乏1例

朱滿剛1，李 俊2（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣東 廣州 510120）

1例65歲男性患者，1個月前診斷為甲狀腺功能亢進癥，規律服用甲巰咪唑20 mg·d-1治療。期間無規律復查血常規。4 d前患者出現發熱、咳嗽、咽痛等癥狀，未診治。上述癥狀反復，復查血常規示：白細胞1.76×109·L-1，中性粒細胞0.01×109·L-1，伴發熱，診斷為“粒細胞缺乏癥”。遂停用甲巰咪唑，保護性隔離，并給予“重組人粒細胞刺激因子、地榆升白片”升高白細胞，同時積極給予經驗性抗感染治療。期間患者反復出現高熱、咽痛、腹瀉等癥狀，監測血常規提示連續1周粒細胞為零，根據病情調整重組人粒細胞刺激因子劑量，根據病原學結果調整抗感染治療方案，治療13 d后，患者白細胞及中性粒細胞逐漸升至正常范圍，病情穩定。

甲巰咪唑；甲狀腺功能亢進癥；粒細胞缺乏癥；藥品不良反應

[KEY WORDS]Methimazole; Hyperthyroidism; Agranulocytosis; Adverse drug reaction

1 臨床資料

患者，男性，65歲，漢族，因“確診甲狀腺功能亢進癥1個月余，發熱4 d”于2016年7月23日入院。患者于2016年5月發現體重下降，間有胸悶心悸、多汗，6月2日查甲狀腺功能：TSH 0.004 mlU·L-1，FT449.68 pmol·L-1，FT322.36 pmol·L-1，T4206.2 nmol·L-1，T35.34 nmol·L-1，診斷為甲狀腺功能亢進癥，予甲巰咪唑（20 mg·d-1，tid，po），胸悶、心悸、多汗癥狀有所改善。期間未定期復查血常規。7月19日患者出現發熱，最高體溫38.7 ℃，伴惡寒，輕微咽痛，體溫波動于37.5 ～ 38.5 ℃，未診治。入院時發熱，惡寒，咽痛明顯，少許咳嗽，痰少，納眠正常，入院查體：T 38.6℃，P 112次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；神清，疲倦乏力，咽部充血（+），扁桃體不大，甲狀腺Ⅱ度大；心肺查體：肺部呼吸音清，未聞及干濕啰音，心界無增大，心率120次·min-1，未聞及心包摩擦音及病理性雜音；腹部查體無特殊；神經系統查體未見明顯陽性體征。查血常規：WBC 1.76×109·L-1，NEUT 0.01×109·L-1，CRP 55.39 mg·L-1，PCT 0.19 ng·mL-1；甲功：FT32.7 pmol·L-1，FT46.16 pmol·L-1，TSH 2.852 mlU·L-1，T432.5 nmol·L-1，T31.01 nmol·L-1；肝功能：ALP 146 U·L-1，GGT 199 U·L-1，余正常。心肌酶學、肌鈣蛋白正常，胸片無明確病變。心電圖提示快速型房顫。入院初步診斷為粒細胞缺乏癥（藥物性粒細胞缺乏）、甲狀腺功能亢進癥、快速型心房顫動。入院后立即停服甲巰咪唑，保護性隔離；予以頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉（2 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，地榆升白片口服升白細胞，其他護肝、免疫支持治療。7月25日復查血常規提示中性粒細胞計數為零，予以粒細胞集落刺激因子（G-CSF）2 μg·kg-1·d-1，ih；患者反復出現高熱、咽痛、腹瀉等不適癥狀，反復行血、痰病原學檢查均為陰性；7月27日復查血常規提示中性粒細胞計數仍為零，患者高熱、腹瀉癥狀反復，予以G-CSF10 μg·kg-1·d-1，ih，繼續復查血常規，行血、痰病原學檢查；8月1日復查血常規：WBC 1.21×109·L-1，NEUT 0.02×109·L-1；痰涂片結果示：革蘭陽性菌:革蘭陰性菌:真菌=10 : 0 : 0，予調整抗生素為萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染；8月4日患者體溫正常，復查血常規提示：WBC 6.3×109·L-1，NEUT 3.39×109·L-1；甲狀腺功能：TSH 0.335 mlU·L-1，FT412.04 pmol·L-1，FT34.99 pmol·L-1，T480.1 nmol·L-1，T31.47 nmol·L-1；停用G-CSF；其他實驗室指標未見明顯異常，繼續觀察兩日，患者病情穩定出院。

2 討論

2.1 甲巰咪唑與粒細胞缺乏癥的相關性

甲巰咪唑（MMI）致粒細胞減少的機制尚不明確，有研究認為與藥物直接骨髓抑制[1]和免疫反應相關。MMI引起不良反應主要有血細胞減少、皮疹、肝功能損傷[2]、關節炎[3]、血管炎[4-5]等方面，近年來粒細胞缺乏引起死亡的病例報道引起臨床高度重視[6-7]。

白細胞減少伴粒細胞缺乏癥是MMI罕見的嚴重不良反應，其發生率為0.1% ～ 0.5%，通常在MMI治療1 ～ 4個月出現，有時甚至延長至1年后出現[8]。本例患者服用MMI后7周出現粒細胞缺乏，期間未服用其他藥物，停用甲巰咪唑并積極給予升白細胞及抗感染治療后，粒細胞缺乏得以糾正，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品與不良反應相關性的判定標準，關聯性評價結果為“很可能”。采用評價和確定藥物和ADR相關性及緊密程度的Naranjo評分[9]，該病例評分為6分，同樣表明二者極有可能相關，因此本例粒細胞缺乏考慮為甲巰咪唑所致。

2.2 臨床應對措施

2.2.1 早期監測預防 MMI誘發粒細胞缺乏可發生在任何年齡、劑量、時間，以用藥的最初2周或2個月常見，臨床醫生應高度警惕粒細胞缺乏的發生，應做好患者定期復查血象宣教工作，提高患者對服用ATD不良反應的認識度、警惕性，除定期復查血常規外，應密切監測有無咽痛、發熱等癥狀，一旦出現上述癥狀立即檢查血常規，盡早診斷，及時停藥和對癥支持治療是降低死亡率的關鍵[10-11]。本例患者起初自覺有發熱、咽痛不適癥狀，并未引起足夠重視，這與后期病情進一步加重、病程延長有很大關系。

2.2.2 積極提升白細胞 G-CSF能迅速促進粒細胞恢復，增進粒細胞趨化、吞噬和殺菌功能，降低感染，縮短感染期限，能升高外周白細胞，一般作為治療抗甲狀腺藥物（ATD）引起的粒細胞缺乏癥常規和首選用藥。有學者[12]指出重度的粒細胞缺乏的患者中，G-CSF效果不確定，可能是由于外周血中性粒細胞＜ 0.1×109·L-1時，通常骨髓受抑制比較明顯。本例患者連續一周粒細胞計數測不出，病情危重，考慮患者年老，免疫力低下，藥物性骨髓抑制明顯，但患者拒絕骨髓穿刺檢查，未能評估藥物性骨髓抑制情況。目前，應用G-CSF治療劑量無統一規定，可根據臨床實際情況選擇，對于重癥病例需要較大劑量。本例患者入院治療給予G-CSF常規用量療效不明顯，予調整G-CSF用量，于治療后的第14天患者白細胞、中性粒細胞恢復正常，療效確切。

糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制和促進骨髓造血功能，并能減輕細菌內毒素對機體的損害，有學者[13]認為糖皮質激素能有效縮短ATD所致粒細胞缺乏癥患者粒細胞恢復正常時間和住院時間，在慎重選擇激素種類和控制藥物劑量下無明顯不良反應發生，值得臨床推廣。本例患者當時有反復高熱、咽痛、腹瀉等癥狀，不排除多重感染，當時未予激素治療。

2.2.3 早期經驗性抗感染 粒細胞缺乏時，極易合并上呼吸道、口腔、肛周等嚴重感染，以上呼吸道感染最為常見，且發病急，進展快，是粒細胞缺乏患者死亡的主要原因，所以需要早期抗感染治療。ATD致粒細胞缺乏伴感染中，多為革蘭陽性菌、革蘭陰性桿菌及霉菌，應首先對患者進行風險評估和耐藥評估，并立即給予覆蓋革蘭菌的廣譜抗生素，對病情較輕者采取升階梯策略，對病情較危重者采取降階梯策略，初始經驗性用藥可選擇聯合用藥方案，根據細菌學檢查進一步選擇窄譜抗生素治療，檢出細菌如為耐藥菌，可根據多藥耐藥菌感染的藥物選擇指南推薦用藥，必要時開始抗真菌或抗其他病原菌治療。本例患者感染部位并不明確，但患者有咽痛、腹瀉癥狀，反復病原學檢查均為陰性。根據近期完成的中國血液病粒細胞缺乏伴發熱患者的流行病學調查以革蘭陰性菌為主，本例患者初起予以覆蓋革蘭陰性菌，治療10 d，療效并不明顯，結合痰涂片結果示以革蘭陽性菌為主，故聯合萬古霉素治療4 d，患者體溫恢復正常。由于粒細胞缺乏伴感染病原學培養檢出率低，單靠經驗性的成功抗感染具有很大挑戰性；另外在抗生素選用方面，回顧當時治療方案存在缺陷，根據粒細胞缺乏伴發熱最新指南，從危險分級來看本例歸屬為高危，可選擇降階梯治療方案，可能會更早減輕臨床不適癥狀，縮短病程，縮短住院時間。

2.2.4 全程優質護理 優質護理能有效降低MMI致粒細胞缺乏癥合并感染發生率，在保證治療的安全性和有效性方面有重要的臨床意義[14]。本例患者經嚴格保護性隔離、精心基礎護理以及合理飲食指導，未發現口腔、皮膚黏膜、肛周感染，在病情進展和預后方面，具有重要臨床意義。

綜上，MMI誘發粒細胞缺乏經一般性治療，其恢復時間為2 ～ 13 d[15]，但因病情輕重不同、機體各自反應性差異及臨床個體化治療不同，粒細胞恢復時間存在差異。本例患者入院后經對癥治療，粒細胞恢復時間為13 d，但連續7 d粒細胞測不出，反復高熱，伴咽痛、腹瀉癥狀，考慮藥物性骨髓抑制明顯，免疫功能嚴重受損合并感染，加之病原學檢出率低，治療難度大，病情兇險。因此，早期預防、積極有針對性的治療與護理對降低此類患者的病死率有重要意義。

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One case of severe agranulocytosis induced by methimazole

ZHU Man-gang1, LI Jun2(1. The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China; 2.Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China)

One 65-year-old male patient was diagnosed with hyperthyroidism a month ago. The patient was regularly treated with methimazole 20 mg·d-1. While, blood routine examination was rechecked irregularly during the treatment. Four days ago, the patient had fever, cough, sore throat and other symptoms, with no diagnosis and treatment. The symptoms above repeatedly manifested. Blood routine examination showed that white blood cell count was 1.76 × 109·L-1, neutrophils count was 0.01 × 109·L-1, which was diagnosed with agranulocytosis. Then methimazole was stopped. The protective isolation, recombinant human G-CSF and Diyushengbai tablets for increasing white blood cell count were used. As well as anti-infective therapy were also given. During the period, high fever, sore throat, diarrhea and other symptoms occurred frequently. Blood routine examination showed that the neutrophils count was zero for a week. Then according to the patient's condition, the dosage of recombinant human G-CSF was adjusted, and the anti-infective treatment regimen was adjusted according to the results of pathogens. White blood cell count and neutrophils count recovered to normal range after the 13-day treatment. The condition of patient was stable.

R977.1+4

B

1672 – 8157(2017)05 – 0324 – 03

廣東省科技計劃項目（20130319c）

李俊，男，主任醫師，研究方向：中西醫結合治療急危重癥。E-mail：13728065350@163.com

朱滿剛，男，在讀研究生，研究方向：中西醫結合治療急危重癥。E-mail：zmg1221121@163.com

2017-03-12

2017-06-20）