斑禿的外用藥物治療

吳大興 楊松標 鈕正祥 吳滿平

斑禿的外用藥物治療

吳大興 楊松標 鈕正祥 吳滿平

外用藥物在斑禿治療中具有重要作用，本文就外用糖皮質激素、致敏劑二苯基環丙烯酮和斯夸酸二丁酯、蒽林、米諾地爾、比馬前列素、維A酸、貝沙羅汀、卡泊三醇、辣椒堿、壬二酸、大蒜凝膠和洋蔥汁治療斑禿的在斑禿中的應用進行綜述。

斑禿

斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見的自身免疫性非瘢痕性脫發， 本病尚無特效療法，糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑、光療等均被推薦使用[1]，但系統療法的效益-風險特征，以及AA本身的自發緩解傾向限制了它們的應用。外用療法相對安全，本文對使用各種外用藥治療AA的臨床研究進行綜述，并按改良的牛津循證醫學中心證據水平表，對各項研究的證據強度進行分類[2]。

1 免疫調節劑

1.1 糖皮質激素 糖皮質激素是AA的基本治療，外用、皮損內注射和系統給藥均有效。盡管國外指南推薦皮損內注射為一線療法[1]，但外搽給藥方便、不良反應少，使其成為最常用的給藥途徑[3]。Devi等[4]實施的隨機對照試驗(n=226)顯示，外用0.1%倍他米松乳膏治療12周后獲得毛發再生的患者比例為46.9%，皮損內注射曲安奈德(10 mg/mL，每3周1次)為74.3%。Kuldeep等[3]實施的隨機對照試驗(n=78)比較了皮損內注射曲安奈德(10 mg/mL，每3周1次)與外用0.1%倍他米松泡沫劑的療效，結果注射組在第3周即有毛發再生，隨后兩組均進行性改善，在第12周時注射組(60%)與外用組(53.6%)毛發再生>75%的患者比例相似。Lenane等[5]在兒童中實施了一項雙盲隨機對照試驗(n=42)，比較了0.05%丙酸氯倍他索乳膏與1%丁酸氫化可的松乳膏(每日2次，每一療程用藥6周后停藥6周，共2個療程)療效，在第12、18和24周隨訪時丙酸氯倍他索組的脫發面積縮小均顯著優于丁酸氫化可的松組，第24周時兩組相對于基線分別縮小了96.5%和4.6%。

1.2 鈣調磷酸酶抑制劑 鈣調磷酸酶抑制劑可抑制T細胞活化和成熟，阻斷某些淋巴因子基因轉錄活化，理論上可誘導局部免疫抑制，此類藥物的外用制劑包括他克莫司和吡美莫司。在早期的一項小型研究中，外用1%吡美莫司乳膏(每日2次，共24周)治療局限性AA的療效并不優于安慰劑[6]。Ucak等[7]采用隨機對照試驗(n=100)，評價了1%吡美莫司乳膏和0.05%丙酸氯倍他索乳膏(每日2次，共12周)治療局限性AA的療效，在12周時吡美莫司、丙酸氯倍他索和安慰劑組的緩解率分別為53.73%、47.00%和35.50%，但三組間不存在顯著性差異。

在Kuldeep等[3]的試驗中，皮損內注射曲安奈德、外用0.1%戊酸倍他米松和0.1%他克莫司治療12周后毛發再生>75%的患者比例分別為60%、53.6%和0%。Hunter等[8]的臨床對照試驗(n=50)比較了外用二苯環丙烯酮(DPCP)與0.1%他克莫司乳膏的療效，結果顯示DPCP和他克莫司組的臨床緩解率分別為68%和0%。

1.3 卡泊三醇 維生素D及其類似物除了鈣相關性作用以外，還具有免疫調節活性，許多自身免疫病存在維生素D水平降低，已證實AA患者的25羥維生素D水平降低，其水平與疾病嚴重度負相關[9]。?erman等[10]實施的回顧性隊列研究(n=48)表明外用卡泊三醇乳膏(每日2次)12周后顯著降低了脫發嚴重度評分，62.5%的患者毛發再生≥75%，27.1%的患者毛發完全再生。Kim等[11]報道1例對外用糖皮質激素和米諾地爾反應不佳的局限性AA男童經卡泊三醇治療3個月后毛發完全再生。

1.4 咪喹莫特 AA與輔助性Th1細胞產生的細胞因子如白介素1(IL-1)有關，而外用免疫反應調節劑咪喹莫特可刺激Th1細胞因子釋放，理論上不適用于AA，但早期研究曾報道外用咪喹莫特治療AA獲得成功。Koc等[12]在12例局限性AA患者中檢驗了外用5%咪喹莫特乳膏(每周3次，共12周)的療效，但在20周隨訪時未觀察到任何毳毛或終毛再生。

2 外用致敏劑

外用致敏劑二苯基環丙烯酮(diphenylcyclopropenone，DPCP)和斯夸酸二丁酯(squaric acid dibutylester，SADBE)作為半抗原可激發遲發型超敏反應，表現為過敏性接觸性皮炎，該過程可改變免疫應答，促進毛發再生，常用于難治性或泛發性AA。

一項回顧性隊列研究(n=142)評價了外用DPCP的療效，先以2% DPCP致敏頭皮，并保留2天，2周后以遞增濃度(從0.000001%直至2%)外搽致敏部位，每周1次直至出現持續2天的濕疹樣反應，結果顯示毛發再生>90%、>50%～90%、10%～50%和<10%的患者比例分別為37.8%、14.8%、19.3%和28.1%，但在毛發再生>90%的患者中，45.1%在停藥或長期治療期間復發[13]。Luk等[14]在中國人群中實施了一項回顧性研究，31例對糖皮質激素抵抗的泛發性AA患者接受了DPCP治療，毛發再生>90%、>50%～90%、10%～50%和<10%的患者比例分別為13.8%、24.1%、17.2%和44.8%。DPCP的不良反應包括瘙癢、紅斑、水皰、脫屑、頸淋巴結腫大、色素沉著和蕁麻疹樣反應。

外用SADBE的療效與DPCP相似，治療成功率均為50%～60%，這兩種化合物可能具有相同的免疫機制[15]，治療方案以2% SADBE丙酮溶液致敏頭皮并保留24 h，1周后如未出現重度濕疹樣反應則外用0.0001%濃度溶液，如果反應過重則再推遲1周，此后以遞增濃度(最高至2%)外擦致敏部位，每周1次直至引出適當的過敏反應。

對于初始致敏是否必須引出濕疹樣反應存在爭議，Vedak等[16]研究表明SADBE初始致敏時未引出濕疹樣反應并不預示著繼續治療無效。

3 外用刺激劑

3.1 蒽林(地蒽酚) 外用接觸刺激劑蒽林產生的刺激性接觸性皮炎可誘導毛發再生，在非對照研究中，局限性AA的緩解率為75%，全禿為25%[17]。Durdu等[18]在47例重度和/或治療抵抗性AA患者中實施了一項回顧性隊列研究，蒽林聯合DPCP治療30周后毛發完全再生的患者比例(72%)顯著高于單獨DPCP治療組(36.4%)，在聯合治療組的多數患者中，首先在蒽林治療區域觀察到了毛發再生。在兩組患者中均觀察到了瘙癢、水皰、大皰等不良反應。

3.2 維A酸類 外用維A酸的主要作用是誘導細胞分化恢復正常，另外它誘發的皮炎也可能有助于AA毛發再生。Das等[19]實施的隊列研究(n=80)對常見外用藥進行了評價，結果顯示外用倍他米松洗劑、0.05%維A酸乳膏、0.25%蒽林糊和白凡士林治療3個月后，獲得毛發再生的患者比例分別為70%、55%、35%和20%，作者認為外用糖皮質激素和維A酸治療局限性AA效果良好。

貝沙羅汀是一種新型維A酸類藥物，可選擇性活化維A酸X受體，外用治療毛囊黏蛋白病和毛囊性蕈樣肉芽腫發現顯著的毛發再生。一項前瞻性隨機對照試驗評價了1%貝沙羅汀凝膠(日2次，共24周)的療效，26%的患者治療側毛發再生>50%，其中3例完全緩解，提示外用貝沙羅汀治療AA可能有效[20]。

3.3 壬二酸 壬二酸被用于治療多種皮膚病，外用壬二酸的副作用包括多毛和刺激性皮炎，故被試用于脫發。Sasmas等[21]實施的隨機對照試驗(n=31)比較了外用20%壬二酸(日2次,連續12周)與0.5%蒽林乳膏(日接觸15 min共2周，如可耐受，延長至日接觸30 min用10周)的療效，結果顯示第20周時壬二酸組(53.3%)與蒽林組(56.2%)的完全緩解率無顯著性差異，作者認為壬二酸治療局限性AA有效。

3.4 大蒜和洋蔥 民間有人嘗試使用大蒜或洋蔥汁治療AA，大蒜的主要活性成分為大蒜素，但尚無大蒜素能促進毛發生長的證據，洋蔥與大蒜的化學成分相似。Hajheydari等[22]實施雙盲隨機對照試驗(n=40)比較了5%大蒜凝膠或安慰劑(日2次，每次封包1 h)聯合0.1%倍他米松乳膏(日2次)的療效，治療3個月后，大蒜凝膠組的毛發數量顯著增多，脫發斑面積顯著縮小，作者認為大蒜凝膠可作為AA的輔助療法。

Sharquie等[23]實施的單盲安慰劑對照試驗(n=38)評價了外用洋蔥汁(每日2次，共2個月)的療效，治療組毛發再生的患者比例(86.9%)顯著高于安慰劑組(13%)，作者認為洋蔥汁治療局限性AA有效。

3.5 5-氟尿嘧啶 外用5-氟尿嘧啶(5-FU)治療日光角化病時產生刺激性皮炎，5-FU的刺激性和免疫調節潛能可能有助于毛發再生。Kaplan等[24]評價了5% 5-FU乳膏(日2次，共3～6個月)在9例難治性泛發性AA患者中的療效，但未觀察到毛發再生。

4 血管擴張劑

4.1 米諾地爾 米諾地爾最初被用作舒血管性降壓藥，當時在服用該藥的高血壓患者中觀察到了顯著多毛。米諾地爾延長毛囊生長期的確切機制不明，可能與對鈣通道的作用有關。早期的臨床對照試驗評價了不同濃度的米諾地爾治療AA的效果，部分試驗證實了米諾地爾對局限性AA的療效，也有研究認為其療效并不優于安慰劑，尤其對于泛發性AA[25]，英國指南指出外用米諾地爾治療全禿或普禿無效[1]。

4.2 西地那非 西地那非有血管舒張作用，可能改善毛囊內血液循環，促進毛發生長。Sarifakioglu等[26]評價了外用1%西地那非乳膏(每日2次)在8例對外用蒽林和糖皮質激素抵抗的兒童局限性AA中的療效，治療3個月后2例患者出現了毳毛再生，1例患者出現了終毛再生，但作者認為該結果可能系疾病自發緩解，尚不能推薦外用西地那非治療AA。

5 其他

5.1 前列腺素F2α類似物 在使用前列腺素F2α類似物比馬前列素和拉坦前列素治療青光眼時觀察到睫毛增多，動物實驗表明比馬前列素可延長毛囊生長期[27]。Vila等[28]回顧性評價了普禿患者瞼緣外用0.03%比馬前列素對睫毛再生的影響(n=41)，結果顯示治療1年后43.24%的患者獲得了可接受的美容療效，24.32%獲得了完全再生，而Roseborougb等[29]實施的隨機對照試驗(n=11)未證實外用比馬前列素和拉坦前列素對睫毛再生有效。Zaher等[30]實施的隨機對照試驗(n=30)比較了0.03%比馬前列素溶液(每日2次)與0.1%糠酸莫米松乳膏(每日1次)的療效，治療3個月后所有皮損的脫發嚴重度評分均顯著減小，比馬前列素的療效優于糠酸莫米松。Li等[31]報道1例9歲女童的多發性AA對皮損內注射曲安奈德、外用氯倍他索溶液和5%米諾地爾反應不佳，改用0.03%比馬前列素滴眼液(每日2次)治療2個月后頭發再生明顯，7個月后完全再生。

5.2 辣椒堿 動物實驗證實AA損害中P物質和辣椒堿基因相關性肽濃度下降，毛囊周圍神經結構和功能異常，而辣椒堿可引起P物質和神經肽一過性釋放[32]。Ehsani等[33]實施的隨機對照試驗(n=50)比較辣椒堿軟膏(日1次,治療2周，然后每日2次,治療4周)與0.05%氯倍他索軟膏(日1次，共6周)的療效，結果顯示辣椒堿組毛發再生優于氯倍他索。

5.3 甲狀腺激素 甲狀腺功能低下時頭發、眉毛和體毛密度下降。因此，外用甲狀腺激素可能活化毛囊甲狀腺激素受體而不引起心臟效應和皮膚萎縮。Nasiri等[34]實施的隨機對照試驗未證實碘化甲腺氨酸軟膏治療12周的療效優于安慰劑。

5.4 多磺酸粘多糖 多磺酸粘多糖具有抗炎、抗血栓和抗凝作用，可增加局部血液流動，促進組織再生，有作者實施的一項隨機對照試驗(n=76)比較了外用多磺酸粘多糖軟膏與5%米諾地爾酊治療局限性斑禿的療效，治療4個月后，兩組的有效率分別為79.48%和78.38%，無統計學顯著性差異，作者認為多磺酸粘多糖軟膏外用治療局限性斑禿有效。

6 結語

AA的確切發病機制不明，可能與易感患者的局部毛囊在某些因素作用下喪失免疫耐受有關[35]，本病的疾病過程和治療反應難以預測，缺乏“金標準”療法，許多系統療法有明顯的副作用，故臨床上選擇治療方案時需權衡療效與安全性。外用療法具有相對安全的優勢，特別在兒童和青少年患者，外用療法是主要的推薦治療策略[36]。近年來，研究者對各種外用療法在AA中的應用進行了廣泛地探索?，F有證據表明外用糖皮質激素、致敏劑DPCP和SADBE、蒽林、米諾地爾、比馬前列素、維A酸、貝沙羅汀、卡泊三醇、辣椒堿、壬二酸、大蒜和洋蔥汁、多磺酸粘多糖治療AA有效，而碘化甲腺氨酸、5-FU、西地那非和咪喹莫特無效。另外，中藥在國內也被廣泛用于治療AA，按照文獻報告的頻率，常用的外用方藥物包括側柏葉、毛姜、當歸、補骨脂、紅花、人參、斑蝥、何首烏、丹參、川芎、旱蓮草和川椒等[37]。

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(收稿：2016-07-10 修回：2016-08-21)

Topicaldrugsinalopeciaareata

WUDaxing,YANGSongbiao,NIUZhengxiang,WUManping.

DepartmentofDermatology,TongxiangDermatologyHospital,Tongxiang214500,China

WUDaxing,E-mail:wulifengmuzi@126.com

The topical drugs are mostly selected in the treatment of alopecia areata. The application of topical corticosteroids, sensitizers including diphenylcyclopropenone and squaric acid dibutylester, anthralin, minoxidil, bimatoprost, tretinoin, bexarotene, calcipotriol, capsaicin, azelaic acid, garlic gel and onion juice in the treatment of alopecia areata is reviewed in this article.

alopecia areata

桐鄉市第三批科技計劃項目(編號：201403183)

桐鄉市皮膚病防治院皮膚科，浙江桐鄉，314500

吳大興，E-mail: wulifengmuzi@126.com