煙霧病的診治進展

潘 揚 曹文鋒

1) 南昌大學醫學院2016級研究生，江西 南昌 330006 2) 江西省人民醫院神經內科，江西 南昌 330006

·綜述·

煙霧病的診治進展

潘 揚1)曹文鋒2)△

1) 南昌大學醫學院2016級研究生，江西 南昌 330006 2) 江西省人民醫院神經內科，江西 南昌 330006

煙霧病；腦血管造影；抗血小板聚集；腦血管重建；遺傳易感性

1 流行病學

地域分布上，最初認為煙霧病(moyamoya disea-se，MMD)僅發生在日本，但現已明確其在世界各地均有報道，主要發生在亞洲國家，以日本為著。發病年齡上，既往認為本病發病年齡呈雙峰表現，分別是兒童期(4歲左右)和中年期(30～40歲)，平均年齡29.25歲，兒童較為多見，兒童與成人的發病率之比為5：2；而現在認為，男性患者有3個發病高峰，分別是10～14歲、35～39歲和55～59歲，而女性有2個發病高峰，分別為20～24歲和50～54歲。性別特征上，除中國之外的大部分地區，本病的男女患病率之比1：1.4～1.8，而在中國男女患病率之比約為1：1[1]。

2 發病機制

目前本病原因及機制尚無定論，可能與免疫性疾病、中樞神經系統感染、種族、地域或環境等因素相關，并有一定的遺傳易感性。以下是目前對該病發病機制的最新研究。

2．1病毒感染Tanigawara等[2]發現，MMD患者抗EB病毒抗體滴度和EB病毒DNA檢出陽性率明顯高于對照組，提示該病與EB病毒感染有關。Charles等[3]進行的一項多中心研究表明，在17例患獲得性HIV感染或HIV相關性血管病的南非兒童中，5例有進行性的MMD，而隨著抗逆轉錄病毒的進行，患者進行性的血管病變得到改善。由于僅部分南非兒童有條件進行影像學檢查，所以，受HIV影響的兒童可能更多。

2．2分子標志特定分子標記物的異常與MMD顱內血管異常增生有關，包括酶類[α1抗胰蛋白酶↑[4]、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)↓[5]、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)↑[5]、基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)↓[5]、基質金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)↓[5]]，生長因子[血小板源性生長因子-BB(PDGF-BB)↑[5]、肝細胞生長因子(HGF)↑[5]、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)↑[5]、轉化生長因子-β(TGF-β)↑[5]]，黏附分子[血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)↑、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)↑、選擇素E↑][6]，炎癥相關因子[白介素-1β(IL-1β)↑[5]、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)↑[7]]、凝血相關因子[D-二聚體↑[8]、基質細胞衍生因子(SDF-1α)↑[9]]。

2．3基因標志Park[10]認為單核苷酸的多樣性(SNPs)與MMD的遺傳學有關，家族性MMD并非罕見，多達15%的具有該病家族史的患者有遺傳病因；全基因組和特定基因聯合分析研究表明，ATCA2-R179基因[11]和RNF213(14576G>A)基因[12-14]突變可以誘發MMD；Kim等[15]認為RNF213是MMD的易感基因。Matsuda等[16]認為，RNF213 p.R4810K錯義變異體的基因分型可以用于評估MMD患者家族成員閉塞性頸內動脈疾病的風險：變異型家族成員閉塞型頸內動脈疾病的患病率23.5%(95%置信區間9.27%～37.78%)明顯高于無變異型(0，P=0.016 0)。Park等[17]研究了RNF213的rs112735431的多態性之后得出結論，RNF213基因的rs112735431多態性與非煙霧病性頸內動脈末端閉塞性疾病(P=0.001，優勢比14.3，95%置信區間2.8～73.2)和煙霧病(P<0.000 1，優勢比126.0，95%置信區間24.2～656.0)顯著相關。臨床中，部分MMD被誤診為頸內動脈硬化(ICAS)，在這種復雜病例中，RNF213多樣性的存在對MMD的診斷非常有益，尤其是早期MMD；TIMP-2-418G>C(rs8179090)啟動子、MMP-2-1575GA/-1306CC和MMP-9 Q279R(rs17576)主型(GG及GA+AA)中的G/C雜合子基因型是MMD進展的易感基因。MMD進程中，這些基因多態性可能破壞組織重塑，從而引起腦出血或腦梗死[18]；第3、6、8、17號染色體[19]和HLA-1、HLA-2[20]可能在MMD患者中存在特定遺傳。

2．4遺傳疾病Smith等[21]回顧性報道了16例伴動-靜脈瘺(AVF)的MMD患者有進行性四肢麻痹和尿失禁的神經纖維瘤病Ⅰ型(NF-Ⅰ)病史，提示MMD與NF-Ⅰ相關；許多患有鐮狀細胞性貧血(SCA)的兒童也有臨床和放射學結果提示MMD[21]。Kainth等[22]研究表明，在21-三體綜合征患兒中，其MMD患病率(145/10萬)是無21-三體綜合征患兒的26倍。

2．5 MMD與Graves’病Ohba等[23]對31例MMD伴Graves’病的患者進行研究顯示，此類患者女性居多，過量的甲狀腺激素可增加腦代謝和耗氧量，且甲狀腺激素能增加血管交感神經系統敏感性并誘發血管的病理變化，這種患者抗甲狀腺治療是必要和有效的，因為它可以防止血管閉塞的進一步發展，而部分患者需要手術治療。Malik等[24]的研究也支持上述觀點，并指出抗甲狀腺藥物、抗血小板聚集藥物、糖皮質激素及必要時血漿置換能穩定MMD患者病情。

3 臨床特點

MMD常見的臨床表現有短暫性腦缺血發作(TIA)、腦梗死、腦實質出血、蛛網膜下腔出血、暈厥、頭痛、癲癇、認知障礙、智能減退等。那些經常大哭、吃熱干面、吹口風琴或長笛的人容易反復發作TIA，因過度換氣導致動脈血二氧化碳分壓降低、引起正常血管過度擴張，進而產生盜血現象，使易受影響區域發生低灌注。疲勞、壓力、脫水、感染也可促成缺血癥狀[1]。

當異常血管網中的某一支閉塞而血流中斷時，側支循環的建立形成代償，此為缺血性事件。腦底異常血管網形成后可并發動脈瘤，動脈瘤破裂出血可導致腦實質內出血或蛛網膜下腔出血，此為出血性事件。Acker等[25]報道了153例MMD患者的臨床特征，其中青年患者25例(16.34%)，成人患者128例(83.66%)。81%的患者表現為梗死，8.5%的患者表現為出血，9.5%的患者表現為認知障礙、頭痛或癲癇，其中3例(1.96%)患者既有梗死也有出血；缺血性事件中成人(82.8%)比青年(72.0%)常見，而出血性事件中青年(12.0%)比成人(7.8%)常見。77.80%的患者累及雙側大腦半球，17.0%的患者累及單側大腦半球，5.2%的患者表現不典型。缺血性事件是MMD最重要的臨床表現，MMD也是腦梗死的經典例子。

4 診斷

以往認為MMD的診斷標準必須要求有雙側ICA終末端狹窄或閉塞的證據，而現在并不強調這一點，也就是說，單側ICA終末端狹窄或閉塞也應該診斷為MMD。但單側病變MMD的診斷證據必須要求是DSA檢查結果，而雙側病變MMD則DSA、CTA或MRA均可。

盡管DSA是MMD診斷金標準，但DSA是有創性操作并可能產生操作相關并發癥。因此，在行DSA檢查時應做到充分水化，尤其兒童患者。基于各種DSA表現，Suzuki等[26]提出MMD的進展表現分為六期，Ⅰ期(頸內動脈分叉部狹窄期)：頸內動脈狹窄伴側支血管形成；Ⅱ期(異常血管網初發期)：基底節區側支血管形成；Ⅲ期(異常血管網增多期)：煙霧狀血管更加明顯，此期往往開始出現臨床癥狀；Ⅳ期(異常血管網變細期)：整個Willis環和大腦后動脈嚴重狹窄或完全閉塞，煙霧狀血管開始狹窄，顱外代償血管開始形成；Ⅴ期(異常血管網縮小期)：顱外血管更加突出是其標志；Ⅵ期(異常血管網消失期)：頸動脈完全閉塞，顱外血管成為唯一血液來源。但僅有部分MMD患者的DSA表現完整地從第一階段進展到第六階段。MRA和CTA是無創性檢查，并可以發現ICA或MCA終末端的狹窄或閉塞性病變，但它們對顱底側支循環的顯示效果有限。Suzuki等[26]的DSA分級系統中的早期患者，往往無足夠證據說明腦底異常血管網的存在，而現代診斷技術能夠對MMD作出精確診斷。顱腦MRA提高了對MMD的診斷能力。Kaku等[27]提出了血管緊縮性重塑理論，即責任血管的外徑減小是MMD的早期特征性改變。Yuan等[28]也報道，顱腦MRA證實的責任血管壁變薄和動脈外徑減小是MMD早期特異形態改變，除血管外徑減小，MMD患者也存在起始段同心增強；也有部分MMD患者發病類似多發性硬化，盡管兩者機制不一樣，但兩種疾病共有一些臨床特征(均可累及年青人、引起間歇性神經癥狀、顱腦MRI顯示多灶異常)[29-31]，常混淆診斷，必須鑒別。此外，基因分析也有助于MMD的診斷。

MMD的診斷尚需排外動脈粥樣硬化、結締組織病、鉤端螺旋體感染、腦腫瘤、21-三體綜合征、神經纖維瘤病Ⅰ型等已知的煙霧綜合征或類煙霧病。

5 治療

由于病因不明，所以只能對癥治療，包括以減少腦出血、梗死及預防再發作為目的的藥物治療和外科搭橋。

5．1藥物治療不少醫生習慣用抗血小板聚集藥物防止MMD患者發生卒中事件，尤以北美區域居多，根據世界范圍內的調查報告，31%的被調查醫生同意長期預防性使用抗血小板聚集藥物[32]。然而，抗血小板聚集藥物用于預防MMD發生缺血性腦卒中事件的證據并不充分。最近，一項大樣本研究反映了抗血小板聚集藥物預防卒中的作用[33]，結果認為，該類藥物并不能降低有癥狀的MMD腦梗死的發生率，分析原因考慮MMD患者腦缺血損害的本質不是血栓栓塞性梗死，而是血流動力學性梗死，內皮損害可引起血小板聚集，但MMD患者ICA分叉附近的血管病理學改變并非典型的內皮損傷。因此，理論上，抗血小板聚集藥物對預防MMD患者發生卒中并無益處。盡管抗血小板聚集藥物有出血風險，但其與MMD腦實質出血增加并無相關性[34]。Sundanam等[35]對照了藥物治療(抗血小板聚集藥物、抗癲癇藥物或降壓藥物)和手術治療(血管重建)對煙霧病(MMD)或煙霧綜合征(MMS)患者長期預后的影響。作者研究了2002—2012年的36名印度患者，其中20例(55.6%)選擇藥物治療，16例(44.4%)選擇手術治療，中位隨訪期28個月(3～90個月)。隨訪期間，手術組中3例(18%)出現再缺血事件，而藥物組則沒有；改良Rankin評分≤2分病例，手術組12例(75%)，而藥物組16例(80%)(P=0.17)。因此，印度MMD或MMS患者使用抗血小板聚集藥物、抗癲癇藥物或降壓藥物治療，中風復發率低且功能障礙較輕。Oyama等[36]對30例成人MMD患者行顳淺動脈-大腦中動脈(STA-MCA)吻合術或保守治療后腦出血或腦梗死進行研究，23個大腦半球行手術治療，2個(8.7%)半球發生腦出血，3個(13%)半球發生腦梗死；37個半球行保守治療，5個(13.5%)半球發生腦出血，2個(5.4%)半球發生腦梗死。STA-MCA吻合術比保守治療更能降低患者腦出血概率，但保守治療比STA-MCA吻合術更能降低患者腦梗死概率。

5．2外科治療外科血管再通最重要的目的是通過提高腦血流灌注及恢復儲備容量防止腦梗死。公認的手術標準：反復發生的嚴重腦缺血癥狀。因兒童進展比成人更具特征性，所以外科治療更適合于兒童患者。對于兒童MMD，在發生不可逆的腦損傷之前早期診斷并積極干預對患兒預后是非常重要的[1]。確定治療方法之前，應該考慮以下情況：對于TIA發作次數及持續時間逐漸增加的患者，即使其血流動力學狀態接近正常，也應考慮外科治療。因手術的收益與風險是均等的，且絕大多數發生在圍手術期，所以，選擇手術時必須謹慎考慮并發癥的性質。

Jiang等[37]對2007-01—2011-08 113例出血性MMD患者行腦血運重建后進行隊列研究顯示，由于前脈絡膜動脈和后交通動脈的分支擴張和延伸的改善可以降低再出血風險，因此，血運重建比保守治療對出血性MMD患者更有益。日本成人煙霧病協會[38]研究了外科治療在減少出血事件和改善預后方面的作用。外科治療組患者中5例(11.9%)發生再出血，非外科治療組12例(31.6%)(P=0.052)。因此，該機構認為，對于成人MMD，直接搭橋對預防出血有效。Kim等[39]根據無出血的成人MMD的外科治療方法[STA-MCA聯合EDAGS(硬腦膜動脈-血管帽狀腱膜吻合術) vs EDAGS]研究其預后。聯合搭橋術比直接搭橋術后造影發現其血管再通率更高。但聯合搭橋術更易發生圍手術期并發癥，且兩者臨床轉歸并無顯著差異。因此，他們認為，EDAGS是成人聯合搭橋術的可靠替代方法。Choi等[40]也表示，成人MMD患者中，聯合搭橋術比直接搭橋術經造影檢查反映的再通率要高。研究中，聯合搭橋組 (n=12，48.0%)比間接搭橋組(n=9，27.3%)的再通(超過2/3的MCA供血區域)更多。對于成人MMD患者，實施外科搭橋可以減少患者出血風險，其中直接搭橋比間接搭橋更可靠。Zhang等[41]探討了STA-MCA治療MMD的療效，STA-MCA后患者腦血流量明顯改善，吻合組腦出血和腦缺血發生率明顯低于對照組，因STA-MCA可以明顯降低內皮祖細胞的數量，降低再生風險，改善腦缺血發作。Ge等[42]回顧性分析了北京天壇醫院82例(164個半球)處于鈴木分期末期的MMD患者，在(55.1±16.2)個月的隨訪期間內，75個保守治療的半球中7例(9.3%)發生卒中，而89例手術治療的半球中9例(10.1%)發生卒中，差異無統計學意義。直接旁路手術雖能有效改善處于鈴木分期末期的MMD患者的腦灌注，但與保守治療相比并未降低卒中復發的風險。

6 展望

隨著輔助檢查技術的進步，DSA完全可以對MMD作出準確診斷。但我們對MMD的病因知之甚少，所以MMD的治療相對于診斷來說要困難得多，并只停留在對癥治療上。抗血小板聚集治療有出血風險，但仍占據無法替代的地位。由于MMD具有進展性，對于癥狀性MMD首選外科治療；對于兒童MMD，早期診斷、干預至關重要；外科治療對預防缺血性和出血性卒中都是有效的。目前MMD的外科治療略占優勢，但內科、外科治療仍需繼續探索。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.029

江西省科技計劃項目(20132BBG70064)

△通信作者：曹文鋒(1969—)，男，碩士，主任醫師。研究方向：腦血管病。Email：13870965608@139．com

R743

A

1673-5110(2017)23-0108-05

(收稿 2017-06-11)

夏保軍

信息：潘揚，曹文鋒．煙霧病的診治進展[J]．中國實用神經疾病雜志，2017，20(23)：108-112．