乙醛脫氫酶2基因多態性與心血管疾病的研究進展

魏 剛，房萬菊，周湘忠，趙樹武

乙醛脫氫酶2基因多態性與心血管疾病的研究進展

魏 剛，房萬菊，周湘忠，趙樹武

近年來乙醛脫氫酶2基因多態性與心血管疾病相關性研究取得一定成果。本研究對近年來乙醛脫氫酶2基因多態性與心血管疾病，如血脂、動脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭、高血壓、硝酸酯類藥物的相關性研究進展進行綜述。

心血管疾病；乙醛脫氫酶2；基因多態性；研究進展

近年來心血管疾病與乙醛脫氫酶2(ALDH2，Aldehyde dehydrogenase 2)基因多態性(SNP，Single Nueleotide Polymorphism)的關系日益受到重視。本研究就近些年相關研究進行綜述。

1 ALDH2 SPN簡介

作為人體內重要的酒精代謝調節酶ALDH2也是極其重要的抗氧化應激酶。ALDH2基因全長44kb，位于人12號染色體，存13個外顯子，信號肽將其基因編碼的前體蛋白引導入線粒體內，后將其剪切并定位于線粒體[1]。ALDH2存在于人體內心臟、腎臟、肝臟、腦、肺等器官內。人類編碼ALDH2基因存84個SNP位點，目前Glu504Lys SNP位點(rs671)是研究熱點之一，該SNP位點主要為腺嘌呤(突變型，A)取代鳥嘌呤(野生型，G)，導致所編碼的蛋白第504位氨基酸由谷氨酸替換賴氨酸[2]。有研究發現，亞洲人體內該SNP位點的突變率達40%，但高加索人的發生率不足5%[3]。有研究發現，該位點存兩個等位基因即G等位基因(野生型，ALDH2*1)，具有催化活性；A等位基因(突變型，ALDH2*2)，無催化活性。因而人群中共存在3種ALDH2基因型即：GG型(ALDH2*1/*1，野生純合型)，催化活性正常；GA型(ALDH2*1/*2，突變雜合型)，催化活性降低；AA型(ALDH2*1/*2，突變純合型)，催化活性極低，僅為正常狀況下1%至5%左右[4]。 大量研究發現，ALDH2 SNP分布頻率在不同種族人群間存顯著性差異[5-6]。有學者研究發現，ALDH2 SNP在亞洲人中最為常見，且主要集中于中國及日本人中[7]。有學者對漢族人ALDH2 SNP進行分析發現，GG型、GA型、AA型在漢族人中分布頻率分別為79%，20%及1%，G等位基因與A等位基因分頻率則分別為89%和11%，雜合度為34%[8]。ALDH2等位基因在不同地區人群中分布不同，分析認為其可能與群體樣本的參與性及選擇性偏倚有關。

有研究證實，ALDH2 SNP對人的飲酒頻率及飲酒量有一定程度影響，與非酗酒者相比，ALDH2*2性等位基因在酗酒者體內其頻率明顯偏高[9]。有學者證實，突變型ALDH2基因會對人飲酒量進行控制，其可能與ALDH2基因型影響人體內酶活性密切相關，影響乙醛向乙酸的轉化，可能導致在體內大量積聚乙醛，誘發代謝障礙，引起心動過速、面部潮紅、惡心等反應，進而影響人飲酒行為[10]。

2 ALDH2 SNP與血脂

有研究證實，適度飲酒可增高人體內高密度脂蛋白水平，進而起到保護冠心病的作用[11]。有學者對非飲酒者進行觀察發現，ALDH2基因型與高密度脂蛋白密切相關，且其相關性與飲酒因素并不相關[12]。

環境因素及基因因素均為影響人體內三酰甘油水平的重要因素，有學者利用全基因組關聯分析發現人體內血脂水平受SNP位點因素的影響，其對7個SNP位點分析發現，飲酒者體內三酰甘油水平與ALDH2 re671位點顯著相關，但在非飲酒者人體內并未發現該相關性[13]。深入研究發現，攜帶GG型基因的男性體內三酰甘油水平明顯高于其他AA/GA型男性，且該基因型男性三酰甘油水平受攝入酒精量的增加而升高[14]。

有學者對383例健康人進行分析發現，在三種基因型人群中高低密度脂蛋白血癥病人的比例分別為GG型31.9%，GA型45.3%和AA型29.0%，調整包括飲酒狀態等變量后分析發現，AA型基因與GA型基因與高低密度脂蛋白血癥正相關，進而推測認為ALDH2 SNP對人體的血脂狀態產生一定程度的影響[15]。但LDL-C與ALDH2 SNP的關系及影響方式還有待于深入研究。

3 ALDH2 SNP與動脈粥樣硬化

流行病學研究發現，相較于白種人，黃種人并發動脈粥樣硬化的概率明顯偏低，分析認為包括血栓調節蛋白、載脂蛋白E及ALDH2的基因多態性可能是影響動脈粥樣硬化的主要遺傳因素[16]。有學者對304例頸動脈粥樣硬化病人分析發現，ALDH2*1/*2及ALDH2*2/*2型病人病灶區斑塊評分顯著低于ALDH2*1/*1，且在對飲酒因素及常規心血管影響因素進行控制后發現，低斑塊評分與ALDH2*2/*2型基因密切相關[17]。因而推測，病人頸動脈粥樣硬化程度與ALDH2 SNP相關，ALDH2突變型等位基因是人體內重要的動脈粥樣硬化保護性因素之一。腦梗死病人體內ALDH2 SNP與病人頸動脈粥樣硬化病灶區的形成及病灶類型存在一定相關性，研究發現，腦梗死組病人病灶形成比例顯著高于健康者，且病人GA型及AA型出現頻率明顯偏高，且該基因型病人病灶區易損度明顯偏高[18]。因而推測，ALDH2 SNP與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化病灶區穩定性密切相關。

由于冠狀動脈粥樣硬化與頸動脈粥樣硬化存一定相關性，因而推測冠狀動脈粥樣硬化程度與ALDH2 SNP也存在一定相關性。但有學者研究發現ALDH2突變型及野生型病人間冠狀動脈粥樣硬化病灶區Gensini評分及嚴重程度并無顯著性差異。近期研究發現，ALDH2的抗動脈粥樣硬化活性主要通過4-羥基壬烯醛等實現[19]。但目前關于動脈粥樣硬化與ALDH2 SNP間的關系及其具體相互作用關系還有待于深入研究。

4 ALDH2 SNP與冠心病

目前有大量學者對冠心病與ALDH2 SNP間的關系進行了深入研究[20-21]。其中有人對1 820例無心血管疾病男性與342例心肌梗死男性病人進行分析發現，ALDH2 Lys/Lys型為心肌梗死男性患者的主要危險性因素之一。Logistic回歸分析發現其OR值為1.56且具有統計學意義[22]。當引入高密度脂蛋白水平作為獨立變量后，心肌梗死病發率與ALDH2 SNP的相關性明顯下降，因而推測ALDH2 SNP可能通過影響患者體內高密度脂蛋白水平進而影響心肌梗死發生率[23]。全基因組關聯分析結果顯示，ALDH2突變型基因攜帶者其心肌梗死臨床發病率顯著高于野生型，回歸分析發現，ALDH2 SNP及高密度脂蛋白水平均為老年病人病發心肌梗死的獨立性危險性因素[24]。

關于冠心病與ALDH2 SNP間的關系，有大量學者也做了相關研究[25]。對不穩定型心絞痛及心肌梗死病人進行分析發現，突變型ALDH2病人的心肌梗死及糖尿病發病率明顯高于野生型，且飲酒發生率也明顯偏低，但兩組病人其冠狀動脈嚴重程度差異無統計學意義，深入分析發現，雖然ALDH2 SNP是病發心肌梗死的獨立性危險因素，但其與冠脈嚴重程度并無統計學意義[26]。深入探討急性冠脈綜合征與Glu504Lys位點的風險關系發現，急性冠脈綜合征病人ALDH2突變型基因攜帶率明顯偏高，回歸分析結果顯示，ALDH2基因型與急性冠脈綜合征獨立相關，但當對飲酒等因素調整后其相關程度明顯減弱，且在對原發性ST段抬高性心肌梗死病人進行深入分析時也得到類似結論[27]。此外，研究結果還提示急性冠脈綜合征病人體內高敏C反應蛋白與ALDH2 SNP類型顯著相關[28]。但冠狀動脈狹窄數、肱動脈擴張及Gensini評分與ALDH2 SNP無相關性，這提示ALDH2 SNP可作為評價急性冠脈綜合征的潛在基因危險標記之一。有學者研究發現，冠心病病人ALDH2 A等位基因頻率高于健康人，矯正其他因素后發現，A等位基因可增加病患冠心病的風險[29]。為進一步對飲酒因素進行分析發現，攜A等位基因且不飲酒人群其病發冠心病的風險明顯偏高。研究還發現，在健康不飲酒人群中，ALDH2 AA型基因攜帶者其血漿中高密度脂蛋白水平顯著低于GG型基因攜帶者[30]。

5 ALDH2 SNP與心力衰竭

缺血及缺氧應激可誘導正常心肌細胞出現凋亡及壞死，而線粒體作為細胞中極其重要的能量代謝細胞器，其常常在初期即受到一定程度影響。當心肌出現缺血病灶后，氧自由基大量堆積導致生物膜中脂肪酸光氧化，產生大量醛基堆積。在脂質過氧化反應產物中4-羥基壬烯醛是最具代表性的醛基產物之一，ALDH2可起到調節4-羥基壬烯醛代謝的作用，其通過解毒4-羥基壬烯醛而發揮改善心室重構和抗心肌細胞凋亡的作用。蛋白質組學研究發現，心功能衰竭病人心肌中線粒體內ALDH2顯著偏低，并隨心功能衰竭延長，ALDH2水平也持續降低[31]。有學者利用轉基因技術發現，ALDH2過表達后，可有效減輕酒精中毒誘發的心肌肥厚、心力衰竭，改善心肌收縮功能，緩解心肌纖維化及抗內質網應激[32]。在靜注硝酸甘油后發現穩定型心力衰竭病人血壓及左室舒張末期容積均明顯下降，左室射血分數明顯增加，此外ALDH2野生純合子患者比突變型病人變化趨勢更為明顯。現階段有關ALDH2 SNP與心力衰竭的相關性研究仍然不足，需進一步擴大臨床實驗分析心力衰竭與ALDH2間關系。

6 ALDH2 SNP與高血壓

大量研究證實，飲酒史可能誘發原發性高血壓的重要因素[33]。血壓水平與飲酒量呈正相關關系，當飲酒量大于50 g每天時其病發原發性高血壓的概率明顯增加，其中與ALDH2突變型人群相比，在ALDH2野生型人群中，血壓與飲酒的關系更為緊密[34]。Meta分析結果顯示，ALDH2野生純合型基因攜帶者患原發性高血壓的風險是ALDH2突變型的2倍以上[35]。有學者利用動態監測方式對男性自愿者分析發現，飲酒無法改變其24 h內平均血壓，但在飲酒5 h內可降低ALDH2野生型基因攜帶者舒張壓及ALDH2突變型基因攜帶者舒張壓及收縮壓，大量飲酒后ALDH2突變型基因攜帶者的高血壓風險明顯增加，分析其可能與機體內乙醛在血液中大量堆積有關[36]。此外，有研究顯示飲酒、高密度脂蛋白及γ-谷氨酰轉移酶與ALDH2 SNP有一定相關性。在對1 021名健康自愿者與1 098例原發性高血壓病人進行研究發現，飲酒者原發性高血壓發病風險與rs671A等位基因與G/A基因型有關[37]。此外，甘油三酯、血壓、高密度脂蛋白水平與rs671基因型相關，攜帶A等位基因飲酒人群甘油三酯及收縮壓明顯偏低，高密度脂蛋白水平則明顯升高，但在非飲酒者中并未發現其相似結果，提示原發性高血壓易感性與rs671密切相關，但病人血脂和血壓的rs671相關性還有待深入研究。

ALDH2是人體內重要的抗氧化應激保護因子，ALDH2突變型基因人群中體內氧化應激水平明顯增加，因而其也是高血壓的重要易感基因[38]。特發性高血壓與ALDH2 SNP關系與飲酒量并不依賴。但高血壓與ALDH2基因型的關系及作用機制還有待于深入研究。

7 ALDH2 SNP與硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物時臨床中常用的心血管藥物，主要有硝酸甘油、單硝酸異山梨脂、硝酸異山梨脂是常用的基礎性藥物，其主要作用機制為舒張血管平滑肌、擴張血管、減少心肌耗氧量等。有學者指出在硝酸甘油的轉化過程中ALDH2 SNP起到重要作用，有學者研究表明硝酸甘油療效與ALDH2 SNP密切相關[39]。在硝酸甘油有效人群中ALDH2野生型基因所占比例明顯高于無效人群，且Glu504蛋白酶活性明顯高于Lys504。但有學者研究發現，冠心病心絞痛的硝酸甘油有效性與ALDH2 SNP并無顯著性關系[15]。因而，硝酸酯類藥物與ALDH2基因型的關系及作用機制還有待于深入研究。

8 展 望

近年來，心血管疾病與ALDH2 SNP的關系研究已取得一定成果，現已初步證實冠心病、心肌梗死、高脂血癥、硝酸甘油療效與ALDH2突變型密切相關，但其具體機制還有待于深入研究。此外，現階段的研究成果多為臨床觀察結果，其影響因素未有效排除，未來應設計更為科學嚴謹地研究方案，分析ALDH2 SNP、飲酒習慣、心血管疾病等相關性。

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(本文編輯王雅潔)

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R541 R256

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.06.015

1672-1349(2017)06-0691-05

2016-09-22)

引用信息： 魏剛，房萬菊，周湘忠，等.乙醛脫氫酶2基因多態性與心血管疾病的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(6)：691-695.