輔酶Q10缺乏綜合征

王炳皓 韋 星 袁小闖 楊帥凱 蘇巍巍 滕軍放△

1)鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052 2)河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室 鄭州 450052

·綜述與講座·

輔酶Q10缺乏綜合征

王炳皓1，2)韋 星1，2)袁小闖1，2)楊帥凱1，2)蘇巍巍1，2)滕軍放1，2)△

1)鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052 2)河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室 鄭州 450052

輔酶Q10缺乏綜合征是以兒童時期發病為主的、罕見的、多系統受累的一組臨床綜合征，主要表現為：腦肌病、嚴重的嬰兒多系統疾病、腎臟病變、小腦性共濟失調和孤立性肌病。本文通過對近年來文獻的回顧，針對輔酶Q10缺乏綜合征的分類、發病機制、臨床表現、治療和展望作一綜述。

輔酶Q10缺乏；小腦性共濟失調；腦肌病；激素抵抗型腎病綜合征

輔酶Q10缺乏綜合征(Coenzyme Q10 Deficiency Syndrome)是一種罕見的臨床和遺傳異質性綜合征，迄今報道約100余例。目前認為它有5種主要的臨床表型：腦肌病、嬰兒嚴重的多系統疾病、腎臟病變、小腦性共濟失調和孤立性肌病。其中小腦性共濟失調和綜合征性或孤立性腎病綜合征是最常見的形式。雖然小兒患者比較常見，但實際上可在任何年齡發病。迄今為止，僅在很少部分病人中發現致病突變，因此很難確定相關表型與基因型之間的關聯。因為輔酶Q10缺乏綜合征(特別是肌肉癥狀和腎病)患者通常對補充輔酶Q10反應良好，所以該病的早期識別極為重要。

1 分類

本病根據突變基因是否直接參與輔酶Q10生物合成，可以分為原發性輔酶Q10缺乏綜合征和繼發性輔酶Q10缺乏綜合征。

1．1 原發性輔酶Q10缺乏綜合征 研究發現，人類至少有13個基因與輔酶Q10的生物合成相關，這些基因突變被認為與原發性輔酶Q10缺乏綜合征的發病相關。迄今，這些基因中的8個突變(PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ6、ADCK3、ADCK4和COQ9)已被報道，這些突變可引起各種臨床表型，從致命的嬰兒多系統疾病到成人的腦病[1]。

1．2 繼發性輔酶Q10缺乏綜合征 輔酶Q10缺乏綜合征也可作為繼發表現，在其他疾病中見到。通過對與輔酶Q10生物合成無關的基因突變患者進行肌肉或皮膚成纖維細胞的檢測，發現在肌肉和成纖維細胞內輔酶Q10水平下降。這些突變基因包括：APTX基因、BRAF基因、ETFDH基因和許多mtDNA的突變[2]。Haas等[3]人已在甲基丙二酸尿癥的患者細胞中觀察到輔酶Q10缺乏，但二者的內在關聯并不清楚。

2 發病機制

輔酶Q10缺乏綜合征的發病機制仍不清楚。目前認為它可能與生物能量代謝缺陷相關，但也可能與除直接參與線粒體ATP合成外的、輔酶Q10的其他生理功能異常相關，如嘧啶代謝受損、活性氧增加和自噬異常等。目前多數學者認為輔酶Q10缺乏，導致線粒體呼吸鏈的復合物之間電子傳遞障礙，這使得本病患者臨床表現類似于其他呼吸鏈疾病(腦肌病、共濟失調、乳酸性酸中毒、感覺神經性耳聾、視網膜色素變性和肥厚性心肌病)。但部分表現則是輔酶Q10缺乏綜合征特有的，如激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)，一般不發生在呼吸鏈疾病中。

3 臨床表現

3．1 腦肌病 該臨床表型的主要表現是線粒體肌病、復發性肌紅蛋白尿和腦病的臨床三聯征，肌肉活檢發現顯著降低的輔酶Q10濃度，可見于ADCK3基因突變。

Ogasahara等[4]人于1989年首次提出輔酶Q10缺乏癥。他們發現：同一家系中的2姐妹早期發育正常，臨床表現為運動不耐受和緩慢進展的中軸和四肢近端肌肉無力。患者在5歲時出現腦部受累表現：姐妹均出現學習障礙，其中1例出現癲癇發作，而另1例出現小腦相關癥狀。此外，2例均在癲癇發作或并發感染后出現肌紅蛋白尿。實驗室檢查異常包括乳酸性酸中毒和血清肌酸激酶升高；肌電圖顯示肌病的特點。肌肉活檢顯示Ⅰ型肌纖維內出現破碎紅纖維和過多的脂滴堆積，同時發現降低的線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ的活性，以及顯著降低的輔酶Q10濃度(約為正常人的5%)。與此相反，在患者血清和培養的成纖維細胞中的輔酶Q10水平正常。

此后，又有幾例患者出現相似的線粒體肌病、復發性肌紅蛋白尿和腦病的臨床三聯征，且在其中1例患者基因檢測時發現ADCK3基因突變。在補充輔酶Q10治療后，患者肌肉癥狀得到不同程度的改善[5]。

3．2 嚴重的嬰兒多系統疾病 該臨床表型有廣泛的表現，可累及肝、腎、心臟和腦等器官，出現呼吸功能不全 、腎病綜合征、乳酸性酸中毒、肥厚型心肌病 、聽力喪失、癲癇發作和糖尿病等表現，可見于COQ2、COQ9、PDSS1和PDSS2基因突變。

3．2．1 COQ2基因突變：R?tig等[6]人于2000年在2例同胞的基因檢測中發現在COQ2基因的外顯子7區出現純合堿基對的缺失。其中妹妹出現新生兒神經性窘迫、腎病綜合征、肝病、全血細胞減少、糖尿病、癲癇發作和乳酸性酸中毒，在第12天時進展為致死性多器官衰竭。哥哥也出現貧血、肝功能衰竭和腎功能不全，在出生1 d后死亡。

Jakobs等[7]人在2013年報道2例純合COQ2突變，來自土耳其近親結婚的父母生育的異卵雙胞胎均患病。患兒出現早產、呼吸功能不全、癲癇發作、喂養困難、發作性呼吸暫停、全身性肌張力下降和全身性水腫，分別在5～6個月齡時死亡。與Dinwiddie等[8]人的發現一樣，這對雙胞胎并無腎臟受累的證據。

最近幾年，在其他數例出現重度嬰兒多系統病變的患兒的基因檢測中同樣發現COQ2基因突變。此外，成纖維細胞內的輔酶Q10缺乏和早期腎臟受累似乎是原發性嬰兒多系統綜合征的一個標志。

3．2．2 COQ9基因突變：Rahman等[9]人在2001年報道1例新生兒出現廣泛的四肢肌張力增高、軀干肌肉張力下降、乳酸性酸中毒、腎小管病變、左心室肥厚及全身性運動減少。頭部MRI檢查顯示大腦和小腦萎縮。該患兒隨后出現嚴重的癲癇發作和肌張力障礙，并在2歲時死亡。通過純合子定位和候選基因篩查發現COQ9純合突變。

3．2．3 PDSS1基因突變：Mollet等[10]人2007年在1個近親結婚的家系中，發現2兄妹均表現為輔酶Q10缺乏、早發性耳聾、腦病、肥胖、網狀青斑和心臟瓣膜病。基因檢測發現純合PDSS1基因突變。

3．2．4 PDSS2基因突變：R?tig等[6]人2000年時對1個家系中的姐弟3人研究發現：患者在出生后迅速出現神經系統癥狀，包括：眼球震顫、視神經萎縮、感覺性神經性聽力喪失、共濟失調、肌張力障礙、乏力、急進性腎病和廣泛的輔酶Q10缺乏。進行基因檢測后發現PDSS2基因突變。López等人在2006年報道1例出現腎病綜合征和Leigh綜合征的男嬰。該患兒表現為新生兒肺炎和肌張力低下。在3個月時出現癲癇發作、進展性軟癱，伴喂養困難、嚴重的陣發性嘔吐和乳酸性酸中毒，在8個月時死于癲癇持續狀態。該患兒基因檢測發現PDSS2基因突變，該基因編碼聚異戊二烯焦磷酸合酶的2個亞單位中的1個，該酶是輔酶Q10的生物合成途徑的限速酶。

3．3 腎臟病變 該臨床表型的主要表現是伴或不伴感覺性聽力喪失的孤立性腎病，部分患者表現為激素抵抗型腎病綜合征，可見于COQ2和ADCK4基因突變。

Salviati等[11]人2005年首次發現在攜帶COQ2基因突變的2姐弟中，姐姐在12個月時出現腎病綜合征，不伴神經病學改變。在2007年，Diomedi-Camassei等[8]人描述另外2例COQ2基因突變患兒出現早發性腎小球疾病。其中第1例患兒在18個月齡時，由于塌陷性腎小球疾病出現激素抵抗型腎病綜合征，不伴腎外表現。第2例患兒在第5天時出現少尿表現，腎穿刺活檢發現嚴重的毛細血管外增生，迅速發展為終末期腎病，最終出現進展性癲癇性腦病，在第6月齡時死亡。同年，Diomedi-Camassei等[8]人在該患兒的腎皮質和骨骼肌的檢測發現呼吸鏈復合物Ⅱ+Ⅲ活性和輔酶Q10水平的降低。

McCarthy等[12]人在2013年采用新一代測序技術對36例激素抵抗型腎病綜合征患兒進行相關的24個基因同時篩選，結果發現其中1例患兒的COQ2基因發生2種突變。該患兒在2歲時出現腎臟疾病和急性腎功能不全，不伴神經系統癥狀和感覺性神經性聽力下降。另外，Mitsui等人在新英格蘭雜志上曾報道同1家系中2例COQ2基因突變患者表現為遲發性激素抵抗型腎病綜合征。這2例病人在60～70歲時出現多系統萎縮、色素性視網膜炎和腎臟病變。因此，有學者認為COQ2基因的多態性可能與多系統萎縮相關，但該假設尚需驗證。

同年，Ashraf等[13]人在7個家系中的14例病人中發現ADCK4基因突變，主要表現為激素抵抗型腎病綜合征。除1例病人在1歲時發病、表現為發育遲緩外，患者多在十幾歲時發病。其中僅1例病人對補充輔酶Q10治療反應良好。

3．4 小腦性共濟失調 輔酶Q10缺乏綜合征的小腦型最常見，特點是小腦性共濟失調和小腦萎縮，且與神經病變、癲癇、智力低下、肌肉無力、性腺功能減退和成纖維細胞內輔酶Q10水平降低廣泛相關。肌肉形態學檢查未發現破碎紅纖維和脂質沉積性肌病。部分患兒攜帶APTX或ADCK3/CABC1基因突變。

據Horvath等[14]在2012年報道：除2例成年起病的、表現為小腦性共濟失調和性腺功能減退的患者及2例成年起病的、伴ADCK3基因突變的、臨床表型較輕的患者外，其余患者均為兒童期或青少年期起病。有趣的是，在肌肉未嚴重受累的患者，輔酶Q10水平是正常的。在其他出現小腦性共濟失調、小腦萎縮、運動不耐受、肌張力障礙和輕度認知障礙的患者發現了ADCK3基因突變。但并未進一步研究這些患者肌肉和成纖維細胞中的輔酶Q10水平。

3．5 孤立性肌病 該臨床表型主要表現為單純的肌病，不伴其他系統受累表現，肌肉病理發現脂質沉積和線粒體肌病的表現，目前認為與ETFDH基因突變有關。

Lalani等[15]人和Horvath等[14]人分別在2005年和2006年分別報道了1例輔酶Q10缺乏綜合征患者僅有肌病的表型，進一步檢測發現肌肉內脂質沉積和呼吸鏈功能障礙。

Gempel等人在2007年對5個家系的7例出現運動不耐受、疲勞、近端肌病和血清肌酸激酶升高的患者進行基因檢測，發現編碼電子傳遞黃素蛋白脫氫酶(先前認為與Ⅱ型戊二酸尿癥相關)的ETFDH基因突變。對肌肉進行免疫組織化學染色發現脂質沉積和線粒體肌病的表現。其中單純性肌病的患者在補充輔酶Q10后均出現顯著緩解。相比之下，其他研究報道的出現多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥和ETFDH基因突變患者肌肉檢測發現輔酶Q10水平正常。

4 治療與展望

目前關于本病的治療尚缺乏統一的認識。但早期進行肌肉的復合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ活性和輔酶Q10水平的檢測，及時補充輔酶Q10治療是改善患者預后的關鍵。多數研究者認為：早期治療可在一定程度上緩解患者病情和阻止各系統癥狀和體征的發展。如不及時治療，一旦造成關鍵器官(如腎臟、腦等)的損傷，難以通過治療得到修復。另外，患者的生存期差別很大，從出生后數天死亡到老年期死亡的病例均有報道，這可能與本病的臨床和遺傳異質性相關。隨著對本病發病機制的探索、基因型與表型之間相關性的研究和補充輔酶Q10及其類似物療效評價，必定會為輔酶Q10缺乏綜合征患者提供更有效的治療方案。

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(收稿2016-07-11)

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1673-5110(2017)01-0138-03

△通訊作者：滕軍放，男，1960年出生，主任醫師、教授、碩士及博士生導師，鄭州大學第一附屬醫院綜合醫學部主任，神經內二科主任，中國醫師協會河南分會神經內科專業協會會長，E-mail：tjf.6666@yahoo.com.cn