血清尿酸與缺血性腦血管病的研究進展

馬倩倩， 李 鳴， 吳慧杰， 王 燦， 李金遙綜述， 楊 薇審校

血清尿酸與缺血性腦血管病的研究進展

馬倩倩， 李 鳴， 吳慧杰， 王 燦， 李金遙綜述， 楊 薇審校

腦血管病是最常見的致殘原因，是發達國家第三大死因[1]。而在我國，腦血管病已成為城市和農村人口的第1位致殘和死亡原因，且發病有逐年增多的趨勢[2]。據世界衛生組織估計，2005年全球卒中患者死亡人數為570萬人，首次發患者數達1600萬人，到2030年，這些人數可能分別達到780萬人、2300萬人[3]。此外，78%的卒中患者是第一次發病，約78萬美國人每年經歷初次或復發性卒中，平均每40 s有一人發生卒中[3]。中國每年有 150萬～200萬新發腦卒中的患者，年腦卒中發病率為( 116～219 )/10 萬人口，年腦卒中死亡率為 ( 58～142 ) /10 萬人口[2]。因此，其首要預防是公共衛生的重點。當今社會，隨著人們飲食結構的改善，過多攝入肉類、海鮮等富含嘌呤類的食物后，容易造成尿酸在人體內的蓄積。現已知尿酸與高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病均有密不可分的聯系，近幾年尿酸與缺血性腦血管病關系的研究也明顯增多。

尿酸由膳食或內源性嘌呤的代謝轉化產生，主要存在于肝臟、肌肉和腸中。尿酸的直接前體是黃嘌呤，其被黃嘌呤氧化還原酶降解成尿酸。黃嘌呤氧化還原酶在體內有兩種可以互相轉換的形式，即黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶。大多數黃嘌呤氧化還原酶在體內表現為黃嘌呤脫氫酶形式，然后通過不可逆的蛋白水解反應或在特異性環境中(包括缺氧)，可逆性氧化為黃嘌呤氧化酶。黃嘌呤氧化酶則在進一步的尿酸降解過程中，參與產生超氧陰離子和其他活性氧，而黃嘌呤脫氫酶則產生還原形式的煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸[4]。外源性嘌呤(存在于動物脂肪、內臟及海鮮中)和內源性嘌呤是人類尿酸的主要來源。全身大約2/3的尿酸為內源性產生，其余1/3來源于膳食嘌呤[4]。人血液中尿酸的正常參考值為1.5～6.0 mg/dL，男性為2.5～7.0 mg/dL[5]。

許多研究血清尿酸(SUA)在心腦血管疾病中的作用產生了相互矛盾的結果[6]：一方面，已知SUA具有很強的抗氧化作用，最近也被稱為具有神經保護性質。在另一方面，細胞研究表明，升高的SUA水平在卒中患者中具有破壞性而非保護作用。缺血會將ATP降解為黃嘌呤，促進黃嘌呤脫氫酶(XDH)轉化為黃嘌呤氧化酶(XO)，作為直接催化尿酸的活性氧的主要來源[6]。因此，SUA被認為是氧化應激和炎癥損傷的標志物。故高尿酸血癥在卒中中的作用仍有爭議。

1 血清尿酸與缺血性腦血管病的正相關關系

眾所周知活性氧(ROS)與局部炎癥反應、一氧化氮(NO)產生的損傷、腎素-血管緊張素系統的活化、胰島素抵抗和脂肪蓄積等因素息息相關[4]。尿酸誘導的ROS產生，使其成為了促氧化劑，加速了動脈粥樣硬化及腦血管病的進程。一些薈萃分析結果表明[3]，高尿酸血癥可能適度增加卒中發生率和死亡率。Storhaug等[5]經過對血壓、腎小球濾過率、尿白蛋白/肌酐比、藥物攝入量和傳統心血管危險因素的多因素回歸分析后，得出的結果是：在男性中，血清尿酸升高所引起的卒中風險增加了31%；且血清尿酸與兩性的卒中死亡率均相關，提示在白種人中，對于男性的缺血性卒中來說，血清尿酸是一個獨立的危險因素[5]。而且國內的多項研究[7，8]也證明，血清尿酸水平升高可能為急性腦梗死的獨立危險因素，可作為急性腦梗死的臨床診斷指標之一。

高尿酸血癥可引起腦血管疾病的作用機制尚不明確，現有的研究中主要的作用機制包括[1，9]：1.1高尿酸血癥通過各種媒介影響血管內皮功能，內皮損傷是發生動脈粥樣硬化，乃至引發腦血管病的必要因素。所涉及的媒介涵蓋了：(1)腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素1(IL-1)受體等炎癥因子可破壞血管內皮，成為誘發血管內膜增厚及血栓形成的始動因素；(2)細胞間黏附分子：血管內皮細胞在經過炎癥刺激后，細胞間黏附分子增加可介導單核細胞等炎癥細胞的黏附、聚集和遷移，從而加速動脈粥樣硬化的形成；(3)一氧化氮(NO)：NO可間接使cGMP 濃度升高來舒張血管，從而降低血壓，同時NO還有抗血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集和白細胞黏附的作用，而動物實驗研究得出高尿酸血癥可抑制NO的產生，從而減弱這種保護機制；(4)氧自由基：研究表明，尿酸攝入細胞中觀察到的最早的現象之一是產生氧化應激。已知活性氧(ROS)與局部炎癥反應、一氧化氮(NO)產生的損傷、腎素-血管緊張素系統的活化、胰島素抵抗和脂肪蓄積等因素息息相關[4]。而尿酸可誘導ROS，從而破壞血管內皮；(5)對血管內皮的直接作用：高尿酸血癥可析出尿酸鹽結晶，沉積在血管壁上，直接破壞血管內膜，引發炎癥刺激，進而在動脈粥樣硬化過程中起到極其重要的作用。1.2 高尿酸血癥與心腦血管病危險因素的關系：高尿酸血癥可通過影響高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管疾病的危險因素，進而加劇動脈粥樣硬化及腦血管病的發生、發展。

2 血清尿酸與缺血性腦血管病的負相關關系

尿酸(UA)是嘌呤代謝的最終產物和有效的抗氧化劑。在人類中，血清尿酸(SUA)的濃度高于大多數其他哺乳動物，表明由于其抗氧化性能，它可能代表進化優勢[10]。其抗氧化的多重效應包括[10，11]：清除羥基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽，抑制芬頓反應，螯合過渡金屬，以及限制脂質過氧化和自由基誘導的DNA損傷。越來越多的證據表明[10]，外源性尿酸(UA)可以保護神經元免受體外興奮毒性和代謝性損害，并減少腦部損傷和改善重組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)在大鼠血栓栓塞性卒中模型中的作用，對于急性缺血性腦卒中(AIS)患者來說，高SUA可能是有利的獨立預測因子，可能代表AIS中消耗性和可重復的抗氧化劑。URICO-ICTUS試驗是一項隨機雙盲、安慰劑對照試驗[12]，該實驗是在急性腦卒中發作后4.5 h內用阿替普酶治療的411例患者被隨機分配成觀察組和對照組，并在阿替普酶輸注結束之前，分別接受UA 1000 mg或安慰劑1000 mg治療。結果證明，UA治療顯著降低了早期缺血性惡化事件(EIW)的發生。治療效果和并行危害之間的顯著相互作用強調了神經保護劑藥物對其分子靶標的充分獲取的相關性[12]。UA是人類血漿中主要的內源性抗氧化劑，UA可清除羥基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽，并防止脂質過氧化，這些作用主要發生在腦血管壁內。在實驗性卒中模型中[12]，UA治療可減少腦損傷，并與血栓栓塞模型中的阿替普酶(Rt-PA)治療具有協同作用。另外，國內學者Liu等[10]進行的評估急性腦缺血發作(AIS)并接受溶栓治療的患者的血清尿酸水平與其短期預后之間關系的研究，提示高SUA水平與中國AIS患者靜脈溶栓治療后的良好預后息息相關，這與URICO-ICTUS試驗的結果相一致。這些研究均證明了尿酸作為內源性抗氧化劑所起到的神經保護作用。

3 血清尿酸與缺血性腦血管病的“U型”量效關系

鑒于尿酸具有促氧化劑和抗氧化劑的雙重身份，對于尿酸和腦血管病的關系，除了以上兩種常見觀點外，一些學者還發現[13]SUA水平與卒中死亡風險可能存在不同劑量反應關系。Zhang等[14]的研究數據表明，UA水平應在適當的范圍內，并且在太高或太低水平時都是有害的。國內學者孟令民等[15]通過 對95738例健康體檢者進行前瞻性隊列研究，經過4 y的隨訪發現：在女性人群中，血尿酸最低和最高分位組的腦梗死風險均較高；而在男性人群，僅高血尿酸組的腦梗死風險較高。尿酸水平與腦梗死發病率呈“U”型量效關系。然而，UA水平與卒中結局之間因果關系的確定證據需要更大的前瞻性研究和精心設計的治療對照試驗，以適當的方法處理其性別差異。這些研究提供了UA對臨床AIS影響的新見解，開辟了外源性UA治療的新方案。

基于實驗和臨床研究的數據[4]，尿酸似乎起到促氧化劑和抗氧化劑的雙重作用。有趣的是，細胞內尿酸通常在培養細胞和高尿酸血癥動物模型中作為促氧化劑帶來不利影響，其由有機陰離子轉運蛋白抑制劑通過阻斷尿酸進入細胞而改善的保護作用支持氧化應激學說。另一方面，尿酸僅在親水環境中起到抗氧化劑的作用。高尿酸血癥在健康人群和患有其他心血管、代謝疾病危險因素的受試者中的差異作用，表明存在一種分子開關，其控制尿酸作為抗氧化劑與促氧化劑的作用。這種轉換的調節可以通過人類機體不同部位的微環境來確定。高尿酸血癥的兩面性，還需要進一步的研究，以提供有關高尿酸血癥臨床價值的信息。

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1003-2754(2017)11-1036-02

R743

2017-07-10；

2017-08-20

(吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

楊 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com