AQP4與NMO-IgG在視神經脊髓炎譜系疾病發病機制中的作用

韓 冰綜述， 朱 輝， 劉晶瑤審校

AQP4與NMO-IgG在視神經脊髓炎譜系疾病發病機制中的作用

韓 冰綜述， 朱 輝， 劉晶瑤審校

視神經脊髓炎(NMO)又稱Devic病，主要表現為視神經炎和急性脊髓炎，是一種急性起病，病情反復且進行性加重的自身免疫性疾病[1]。由于患者常出現多發性硬化(multiple sclerosis，MS)的癥狀，其發病機制、臨床特點及醫學影像資料和發作期處理存在相似性，因此，在相當長的一段時間內，部分學者認為NMO只是MS亞臨床分型。Lennon 等[2]于2004年 在NMO患者體內識別到一種稱為NMO-IgG的特異性抗體，得出NMO是一種不同于MS的獨立性疾病[3]。人們通過對NMO-IgG研究不斷深入，發現NMO有更多的臨床表型。2007年，Wingerchuk等[4]對NMO患者疾病的空間、時間累及范圍的不同及伴發疾病進行概括，提出了視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)。2010年，歐洲神經病學聯盟( European Federation of Neurological Societies，ENFS)擴大了NMOSDs疾病譜的范圍，擴大了中樞神經系統病灶所累及的范圍[5]。雖然大部分NMO患者血清NMO-IgG為陽性，但仍有部分患者的血清內并未檢測到，因此，國際視神經脊髓炎診斷小組(Internationai Panel for NMO Diagnosis，IPND)于2015年對視神經脊髓炎患者的臨床特點和相關資料進行綜合分析[6]，提出了明確的NMOSD診斷標準，同時根據NMO-IgG的狀態分為兩種，這意味著可以存在NMO-IgG陰性的NMO。近年來，人們對于NMOSD相關研究的深入展開，發現NMO-IgG不但在NMOSD的診斷中特異性高，其在NMO發生發展中起到了一定作用。本文就NMO-IgG、AQP-4與NMO關聯性進行綜述，希望有助于指導其在臨床中的應用。

1 NMO的特征

青壯年是 NMOSD的好發群體，亞洲地區的患病率明顯高于其他地區，這種病主要對脊髓和視神經造成影響，若患者治療延遲，會出現失明、截癱等嚴重的神經功能損傷[7～9]。NMOSD和MS最為明顯的差別在于：NMO很少累及到顱內，特別是在疾病早期很難發現顱內病灶。該疾病患者中有3/4的人群，會發現自身抗體NMO-IgG[10]。在腦脊液和血清樣本內還存在其他類型抗體。其中包含結核抗體，SS抗體等[11～13]。研究發現，在部分患者的細胞內或外部發現一些抗原特異性抗體，這些抗體會使死亡細胞產生新的抗原，進而產生上述自身抗體，但這并不是導致 NMOSD發病的根本性原因，這些抗體主要介導Ⅱ型超敏反應，進而在疾病的復發中發揮重要作用[12～15]。

2 AQP4研究進展情況

水通道蛋白家族(AQPs)是生物組織結構中主要負責水和其他小分子運輸的一類水通道蛋白。其中，AQP4為人體中樞神經系統中重要的水通道蛋白，在維持腦內微環境穩定、調節神經纖維傳導、誘導再生和自身免疫應答方面起了重要的作用[16]。就亞型來看，主要為 M1、M23和 M23 X 3種[13]，結構均為四聚體，存在于細胞膜上，M23可經再聚合形式形成正交矩陣顆粒，M1雖說無法像 M23一樣組成獨立性正交矩陣顆粒，但其能夠進入到正交矩陣顆粒中。研究發現[17]NMO-IgG對M1型AQP4的親和力遠遠低于M23型AQP4。經過對NMO患者進行尸檢發現，病灶部位M1的表達顯著減少，而M23的表達顯著增加，而非病灶部位的M1、M23表達與正常無差別。AQP4抗體和 AQP4相互結合時，完全取決于正交矩陣顆粒，AQP4為其抗體的結合靶點，而正交矩陣顆粒則是與其抗體結合的首要前提。

3 AQP4和NMOSD

3.1 AQP4的分布情況 NMOSD患者的中樞神經系統炎性反應發生的部位恰恰與高度表達的AQP4的部位大致吻合[18，19]。AQP4在海馬、小腦、下丘腦和腦室周圍結構，包括視上核和穹隆下神經膠質板等部位呈高度表達[20]。一些學者[21]研究發現，多數視神經脊髓炎患者在早期出現惡心、嘔吐、呃逆，而NMOSD的顱內病變多臨近腦脊液循環通路的中心部位，主要有延髓、橋腦背側近四腦室周圍及孤束核等，這些部位發生病變，常常會導致患者發生頑固性呃逆、嘔吐等癥狀[22]，而這些結構恰好也是高度表達 AQP4的部位[23]。由此可見，NMOSD顱內病變的好發部位與AQP4的分布密切相關。

3.2 AQP4調節星形膠質細胞的功能 星形膠質細胞是哺乳動物腦內分布最廣泛的一類細胞，其功能貫穿神經元的整個發育過程，主要參與神經調制、神經血管系統偶聯和突觸的傳遞[24，25]，在神經細胞存活、遷移以及神經干細胞增殖中也起到重要的作用[26]。研究發現，AQP4作為星形膠質細胞表面主要的水通道蛋白，維持了腦、血管和腦室之間水的平衡，由此可見，AQP4對腦的水含量具有調節作用。當滲透壓減低時會激活星形膠質細胞 Ca2信號系統，進而對腦水含量的平衡進行調節，Thrane等研究發現[27]，當AQP4數量減少時，會降低此信號系統的調節能力，導致顱內水含量的失衡。AQP4對腦缺血后神經遞質的調節也有一定的影響，例如，小鼠在AQP4基因缺乏時，谷氨酸運轉體-1( glutamate transporter-1，GLT-1)的數量將明顯減少[28，29]，這會導致細胞外谷氨酸進入細胞內的數量減少而聚集在細胞外，谷氨酸作為大多數突觸的興奮性神經遞質，會加快神經細胞死亡。此外，AOP4參與了星型細胞的遷移及膠質瘢痕的形成，AQP4有助于增加細胞間黏附性，進而形成新的屏障和膠質[30]，以往研究發現 AQP4減少時，會導致星形膠質細胞的數量減少，并影響神經細胞的存活及再生[31]。細胞內流鉀通道蛋白 Kir4.1在中樞神經系統膠質細胞內外鉀離子調節中起到重要的作用，這也是對神經信號的傳導和細胞膜的興奮進行調控的途徑之一[32]。研究證實[33]，AQP4與Kir 4.1在功能上相偶聯，共同調控腦組織中水分子及K+的正常運轉，以維持內環境的穩定。AQP4缺失后，同時也會引起K+在細胞內外不均衡分配，這可能是AQO4破壞后星型膠質細胞腫脹的因素之一。

4 NMO-IgG與NMOSD

4.1 NMO-IgG破壞血腦屏障 NMO-IgG存在于星形膠質細胞足突中，主要分布于中樞神經系統微血管、Virchow-Robin間隙、軟腦膜及軟腦膜下，實驗發現，NMO-IgG可特異性識別AQP4，二者結合后就會迅速從細胞表面轉入細胞核內的囊泡中，轉變為幼核內體抗原1( early endosome antigen1，EEA1)，然后可能再降解，導致AQP4減少。AQP4的破壞會影響細胞對水分的吸收，導致腦水含量回收量明顯降低，而影響患者的預后。AQP4破壞后，血腦屏障通透度增高，從而發生中樞神經系統病灶內的水腫。是NMOSD患者發生病灶內水腫的機制之一。

4.2 NMO-IgG介導血管周圍炎性浸潤 當NMO-IgG與 AQP4特異性結合后，會激活補體介導的細胞毒途徑，出現粒細胞浸潤，導致血管及實質損傷，并破壞血腦屏障，大部分學者認為這是 NMO的主要發病機制。研究者在NMOSD患者病灶中可見血管周圍有大量免疫球蛋白和激活的補體復合物的沉積，因此部分學者認為NMOSD是以體液免疫為主的脫髓鞘疾病[34]。Lidia等[35]在研究細胞毒性時發現 NMOSD患者的血清中可檢測到大量的乳酸脫氫酶( lactate dehydrogenase，LDH)，LDH的產生與補體的激活密不可分，這表明星形膠質細胞的損傷是 NMO-IgG與補體的激活同時參與的。此外，自然殺傷細胞在NMOSD星型細胞的損害中起到一定作用[36]。

5 小 結

綜上所述，NMO-IgG作為NMODS的特異性抗體，診斷NMODS的敏感性和特異性在美國分別為73%和91%，日本分別為58%和100%，對NMODS有重要的診斷價值。AQP4作為NMO-IgG攻擊的主要靶點，它的缺失在 NMODS的發病機制中占據重要成分。通過綜述可進一步了解NMODS的發生機制，有助于臨床工作的精準診療，也為NMODS進一步的研究提供一定理論依據。

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1003-2754(2017)11-1045-02

R744.5+2

2017-07-11；

2017-10-23

(吉林大學白求恩第一醫院二部神經內科，吉林 長春 130031)

劉晶瑤，E-mail：xiaohua208@sina.com