終末期直腸癌合并神經系統副腫瘤綜合征1例

廖海紅 潘月芬

終末期直腸癌合并神經系統副腫瘤綜合征1例

廖海紅 潘月芬

神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurologic syndromes，PNS）是指在無轉移性、感染性或代謝性并發癥時，某些惡性腫瘤在神經系統出現的遠隔效應，可累及中樞神經系統、周圍神經系統、神經肌肉接頭及肌肉等任何部位。PNS是臨床上少見的惡性腫瘤并發癥之一，主要見于肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等[1]。現將本院收治的1例罕見的終末期直腸癌合并PNS病例報道如下。

患者男45歲。于本院確診直腸腺癌2年余，曾行術前同步放化療，后于2014年5月14日行直腸癌經腹前切除術+末端回腸造口術；術后病理學檢查提示T2N0M0，直腸低分化腺癌，部分為黏液細胞癌；遺傳學檢查提示KRAS基因野生型，BRAF基因野生型。術后予患者XELOX方案輔助化療，后病情進展，先后予“mFOLFOX6+西妥昔單抗注射液（愛必妥）”及“FOLFIRI+愛必妥”治療及局部放療。2016年10月患者開始出現雙下肢乏力，并逐漸加重，期間于本科經對癥支持治療，癥狀有所緩解。2017年1月患者因病情加重再次入住本科，出現雙下肢及左上肢活動障礙，雙下肢不能行走，左上肢握力減退，伴有口齒不清，下顎皮膚麻木，復視，小便潴溜。查體：神志清，精神軟，消瘦，構音障礙，PS評分3分，下頜部觸覺減退，張口受限，伸舌左偏，鼓腮可，額紋對稱，雙側瞳孔等大等圓，對光放射靈敏，皮膚鞏膜未見明顯黃染，雙側頸部、雙側鎖骨上及腹股溝等淺表淋巴結未及明顯腫大，心肺聽診無殊；腹平軟，腹部可見一陳舊性手術瘢痕，全腹無壓痛，肝脾肋下未及，膀胱區充盈，左上肢活動及雙下肢活動障礙，肌力0級，肌張力減弱，雙下肢Babinski征弱陽性，雙下肢中度水腫。

輔助檢查結果如下。2016年10月25日頭顱CT檢查未見明顯異常；右側頂部頭皮點狀鈣化灶。2016年10月29日腰骶椎MRI檢查提示部分胸腰椎、骶1椎體及附件異常信號，轉移考慮（既往已有）；L3椎體陳舊性壓縮性骨折考慮；L4～5椎間盤突出，腰椎退變。2016年10月31日腸鏡檢查腸段未見器質性病變。2016年11月1日顱腦MRI增強檢查未見明顯異常；右側上頜竇及蝶竇、左側乳突炎癥。2016年11月7日本院頸椎MRI增強檢查提示頸胸椎多發轉移首先考慮（既往已有）；兩側肋骨轉移不除外；C6、T2椎體壓縮性改變；C3～4、C4～5及 C5～6椎間盤突出。2016年11月7日肌電圖：神經源性損害疾病（周圍神經明顯受累）。2016年12月29日腹部增強CT檢查提示直腸吻合口區腸壁略增厚，盆底筋膜增厚，與2016年9月16日檢查所見基本相仿；腹膜后、雙側髂血管旁及腹股溝區淋巴結顯示，與前相仿；脾大；多發骨轉移征象。2016年11月8日腦脊液檢查：蛋白含量輕度升高，細胞數正常,IgG升高。2016年11月8日神經元抗體檢測：抗神經元抗體（抗Hu抗體）及抗小腦Purkinje細胞抗體（抗Yo抗體）陽性。經神經內科會診，考慮為直腸癌術后多發骨轉移，PNS。根據會診意見，建議化療，治療原發疾病，因患者一般情況較差，不能耐受化療，未予化療；因經濟原因拒絕免疫球蛋白、血液置換治療；給予糖皮質激素、B族維生素等對癥治療，并繼續予愛必妥靶向治療，期間神經系統癥狀稍有緩解。2017年1月患者經上述治療后效果不佳，胸悶、氣促、便秘、張口受限加重，吞咽困難，左上肢及雙下肢肌力0級，疾病進展迅速，后因呼吸衰竭死亡。

討論臨床上將因腫瘤引發的，但與原發腫瘤或轉移病灶無直接關系的神經系統損害而產生相應的癥狀和體征，稱之為PNS[1]。目前PNS的診斷主要依據典型的臨床表現及相關輔助檢查。近年來隨著對PNS的研究深入，發現血清或腦脊液中某些特異性抗體也可作為腫瘤相關疾病的診斷標志[2]。目前臨床診斷PNS主要依靠以下幾點：（1）具有典型的神經系統疾病的臨床癥狀，并且在癥狀出現后5年內發現腫瘤；（2）非典型的神經系統疾病的臨床癥狀，但只給予腫瘤治療后癥狀減輕或有明顯的改善，首先要排除癥狀自發性緩解的情況；（3）非典型神經系統疾病的臨床癥狀，但抗神經元抗體（特征性或非特征性）陽性，并且在癥狀出現后5年內發現腫瘤；（4）典型或非典型神經系統疾病的臨床癥狀，具有特征性的抗神經元抗體（抗 Hu、Yo、CV2、Ri等），但未發現腫瘤。根據上述診斷標準，本例患者有直腸惡性腫瘤病史，且具有典型的神經系統損害癥狀，并且腦脊液中相關抗體陽性，因此符合PNS診斷。

目前臨床對PNS確切的發病機制尚不明確，考慮可能與腫瘤產生某些肽類和抗體有關，自身免疫機制在PNS發展過程中的作用也越來越受重視；如亞急性小腦變性與抗Yo抗體有關，感覺性神經病變與抗Hu抗體有關，肌無力綜合征可能是由神經接頭突觸前膜鈣離子通道的自身免疫反應有關[3-4]。PNS的臨床表現主要有眩暈，復視伴行走不穩，構音不清，四肢麻木乏力，神經肌肉痛，甚至活動障礙，或者痛覺減退，排尿障礙或者進行性意識障礙等[5-6]。本例患者診斷時為PNS初期，出現雙下肢及左上肢活動障礙，肌力減退明顯，并出現口齒不清、構音障礙、下顎皮膚麻木、復視、小便潴溜。根據其臨床表現，較易懷疑為腫瘤轉移壓迫神經及顱內轉移所致，如不行相關檢查如脊柱MRI、顱腦MRI、腦脊液、神經相關抗體等檢測甚至PET-CT等[7]，極易出現誤診。

關于PNS的發病率，目前尚無確切資料可供參考。有學者統計，腫瘤合并PNS的發病率約占腫瘤患者的0.01%，其中以肺癌最為常見，尤其是小細胞肺癌，其次為乳腺癌、宮頸癌及多發性骨髓瘤等，而由終末期直腸癌導致的PNS報道罕見[1]。本資料提示消化系統惡性腫瘤也可以出現PNS。PNS的出現可在腫瘤發現之前，或與腫瘤同時發現，有些也可在腫瘤發現之后。在腫瘤發現之后發生的PNS，提示腫瘤負荷大，疾病迅速進展，預后極差。

目前針對PNS尚無特異性的治療手段，其治療主要包括兩方面[7]：（1）通過放化療、手術等治療原發癌腫，以清除相應的抗神經元抗體，阻止對神經系統的損害；（2）針對PNS的免疫治療，如大劑量皮質激素、免疫球蛋白沖擊療法、血漿置換等，可阻斷對神經系統的損害，但這些方法只能暫時緩解神經系統癥狀，有效的治療原發腫瘤才是治療PNS的根本。本例患者應用糖皮質激素等治療后神經系統癥狀曾有一段時間緩解。由于患者無法行抗腫瘤治療，病情進展迅速，最后因呼吸衰竭死亡（不能排除PNS累及呼吸系統相應神經元所致）。

綜上所述，若臨床實踐中腫瘤患者出現不能解釋的神經系統癥狀及體征，且一般狀況迅速惡化，影像學上無相應病灶，應高度警惕PNS，若條件允許可行血液或腦脊液特異性的抗神經元抗體檢測加以證實；如晚期腫瘤患者出現PNS，提示預后不佳，生存期短。在治療上應積極治療原發疾病，免疫治療僅能緩解癥狀，并不能根治PNS。因此，期待臨床探討出更多更有效的方法診治PNS。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1623

313000 湖州市中心醫院腫瘤內科

廖海紅，E-mail：haihonglll@126.com

2017-07-08）

李媚）