PET診斷頸動脈粥樣硬化斑塊的研究進展

王孟嬌，李 勇

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

PET診斷頸動脈粥樣硬化斑塊的研究進展

王孟嬌，李 勇*

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 PET-CT室，黑龍江 哈爾濱150001)

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，是導致嚴重心腦血管事件的重要危險因素。動脈粥樣硬化的臨床結局心肌梗死和中風是全世界最常見的兩大死亡原因。然而，動脈粥樣硬化發展緩慢，通常僅在進展期由于癥狀和急性事件發作才被查到。因此，動脈粥樣硬化斑塊的早期診斷和治療顯得尤為重要。

1 動脈粥樣硬化斑塊的診斷方法

動脈粥樣硬化斑塊可以在頸動脈內膜切除術后顯現，然后進行組織學分析觀察[1]，但手術前斑塊的早期發現也至關重要。目前常用的診斷頸動脈粥樣硬化斑塊的影像學方法有：數字減應血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振成像血管造影(MRA)、頸動脈超聲檢查及正電子發射計算機斷層成像(PET-CT)等核技術。

DSA用于判斷動脈狹窄程度，它是目前公認的檢查動脈狹窄性病變的金標準，但由于它是一種有創性檢查，輻射劑量大，而且無法估計管壁、斑塊內部情況，因此限制了它在臨床上的廣泛應用。

CTA是確定頸內動脈狹窄程度的有效工具，與頸動脈狹窄的“金標準”DSA相比有較高的靈敏度和特異度[2]。然而，CTA只能顯示鈣化的數量，沒有提供動脈粥樣硬化斑塊內部病理生理信息，因此不能用于預測易損斑塊，對于斑塊的轉歸、療效評估、預后判斷仍缺少可信的價值。

MRA一次顯像可以同時獲得頸動脈斑塊的形態和功能信息，能夠綜合評價斑塊的易損性[3]。同時MRA避免了輻射照射和腎毒性造影劑，具有較好的診斷價值。但由于MRA分辨率及序列復雜等原因，較小的斑塊會有遺漏，而且具有禁忌證(如植入裝置、幽閉空間恐懼癥)的患者無法采用MR影像技術進行診斷，采集時間長，因此MR技術在臨床上的應用程度并不高。

超聲檢查目前在臨床應用最為廣泛，其操作簡單方便、價格低廉且可以對斑塊性質進行初步定性及定量分析，從而有助于對動脈粥樣硬化斑塊的早期臨床篩選，是一種應用最廣泛的方法[4]。可是，超聲檢查受操作者主觀性診斷影響大，所以其準確性及可重復性受到質疑，作為一種客觀的評判標準仍有許多需要改進的方面。

PET-CT是分子影像學最重要的方法。不僅可以在分子水平上判斷斑塊內部不同細胞的代謝情況，也可以通過CT影像對斑塊進行精確定位，從而在動脈粥樣斑塊的治療方案選擇、療效評估及預后判斷方面提供很大的幫助，也是目前最具優勢和潛力的影像學方法[5]。

2 動脈粥樣硬化斑塊的發生發展及特征

動脈粥樣硬化是一種血管危險因素促使血管內皮功能紊亂、細胞黏附因子表達以及炎癥細胞與血管壁黏附的生物學活化過程[6]。單核細胞遷入血管內皮下間隙，轉化成促炎的巨噬細胞，隨后吞噬氧化脂蛋白形成“泡沫細胞”，并分泌刺激因子，促進單核細胞和其他炎癥細胞進一步聚集[7]。在進一步發展中，巨噬細胞凋亡并釋放脂質和細胞內含物；隨后，動脈粥樣硬化斑塊越來越缺氧，經歷新生血管形成并發展為微鈣化[7]。在這種環境下，巨噬細胞釋放基質金屬蛋白酶(MMP)降解保護性纖維帽[6]。纖維帽的降解促使斑塊破裂，血栓形成，最終導致嚴重心腦血管事件的發生。

3 18F-FDG PET-CT動脈粥樣硬化斑塊成像的機制

3.1巨噬細胞在斑塊生物學的作用

研究表明，在不穩定的冠狀動脈病變中發現巨噬細胞的密度增加，巨噬細胞聚集與動脈粥樣硬化的體積成比例[8]。而且，巨噬細胞不僅參與動脈粥樣硬化的起始和進展；它們還分泌破壞纖維帽的MMP和組織因子。組織因子在急性斑塊破裂后一旦暴露于血管腔內就會出現引起凝血塊形成的有效促凝血劑，導致臨床事件[9]。

3.218F-FDGPET動脈粥樣硬化成像背景

18F-FDG作為用于PET成像最常見的放射性標記物，它是一種葡萄糖類似物。靜脈內給藥后，葡萄糖轉運蛋白促進18F-FDG進入能利用葡萄糖的細胞中。在細胞質中，18F-FDG被己糖激酶磷酸化為18F-FDG-6-磷酸，因其缺少糖酵解必需的2位羥基而不能進行糖酵解，使其停留于細胞內。18F-FDG進入細胞內的量與細胞表面葡萄糖轉運蛋白數量、活性及細胞供氧情況相關，因此18F-FDG攝取量與各類細胞生物的代謝需求呈正比關系，可以反映細胞的代謝水平。

在臨床實踐中，18F-FDG PET-CT的主要應用是在腫瘤的診斷、分期、療效評估等方面。然而，18F-FDG 并不是腫瘤的特異性顯像劑，它只是反應不同細胞利用葡萄糖的能力，不但可以進行腫瘤細胞活性的判斷，也可以進行其它細胞(如巨噬細胞)活性的判斷。隨著不同研究的進一步發展，18F-FDG在非腫瘤的疾病方面的應用逐漸增加，特別是在代謝旺盛的炎癥性疾病的應用方面受到較大關注。

動脈粥樣硬化斑塊的本質是由巨噬細胞、多種炎性細胞參加及血管內膜應激反應性炎癥的一種宏觀體現，因此18F-FDG做為顯像劑是可能的，隨后，在2001年的報道中這種假設被證實[10]。隨后愈來愈多的研究表明，18F-FDG PET-CT對動脈粥樣硬化成像具有廣泛性用途和價值。

3.318F-FDG攝取與巨噬細胞活性的相關性及其意義

對8個頸動脈區至少70%狹窄并且近期出現短暫性腦缺血發作的患者進行前瞻性研究時發現[11]，手術切除的斑塊，可以見到有大量的巨噬細胞浸潤，并且18F-FDG攝取值和巨噬細胞密度之間存在很強相關性，因此18F-FDG攝取可以預示斑塊的易損性。通過18F-FDG攝取值的變化來評估斑塊易損性變化的變化，可及時采取相應治療措施，預防臨床事件的發生。

4 其它正電子顯像劑的應用

動脈粥樣硬化18F-FDG PET-CT成像主要針對斑塊炎癥。然而，發生在細胞水平的其它幾個重要的病理過程，包括缺氧、新生血管形成和微鈣化，也可以用特異顯像劑進行量化分析。

4.1缺氧

粥樣斑塊內缺乏正常血管，缺氧是所有細胞所面臨的主要微環境，而18F-FMISO(18F-硝基咪唑)PET成像能直接量化核心內缺氧現象，具有較高的靈敏度。Mateo[12]等人的研究也證明，高脂血癥兔模型的動脈粥樣硬化區域內FMISO攝取值明顯高于正常組織。這些研究均表明，FMISO對乏氧性區域的定性和定位具有較高診斷價值。

4.2新生血管形成

新生血管形成通常發生在易損斑塊內，而新血管易碎、易出血，會進一步增加斑塊破裂的風險。新型血管顯像藥物68Ga-NOTA-RGD旨在靶向整合蛋白αvβ3，能使其在血管內皮細胞和巨噬細胞中表達。現已證明：在動脈粥樣硬化小鼠模型和患者中，采用68Ga-NOTA-RGD做為示蹤劑，能獲得滿意的PET-CT圖像[14]。而無動脈粥樣硬化的對照組中，攝取變化不明顯。另外，研究人員既可以觀察到該藥物具有良好的示蹤動力學；也可以觀察到該藥物在主動脈攝取值與血清中hs-CRP含量增加之間具有確定的相關趨勢(r=0.89;P=0.10)[13]。

4.3微鈣化

血管鈣化是動脈粥樣硬化的另一個重要特征。重要的是，血管鈣化的相關風險根據鈣化的大小而不同。微鈣化(鈣化沉積小于50 lm)主要發生在纖維帽中，并可能導致機械斑塊不穩定，而宏觀鈣化可能賦予斑塊穩定性[14]。雖然使用常規醫學成像可以檢測到宏觀鈣化，但在結構成像中無法檢測到微量鈣化。

18F-NaF(18F-氟化鈉)是腫瘤學用于檢測骨轉移的PET / CT放射性示蹤劑，其中18F氟化物替代羥基磷灰石中的羥基。回顧性研究表明，該示蹤劑也被血管壁攝取，攝取水平與動脈粥樣硬化風險因子負荷相關[15]。18F-NaF吸收意味著活動性鈣化，而活動性鈣化則是對慢性炎癥狀態細胞的反應。

Vesey等人[16]證實，與對照組及對側無癥狀斑塊相比，臨床確定的頸動脈致損斑塊18F-NaF攝取增加。而且，18F-NaF攝取與斑塊高危特征、及斑塊負荷相關，并能預測心血管風險。因此，開發能夠成像微鈣化的技術能改善腦血管事件風險及預后并指導新的治療策略。

5 新型成像示蹤劑和技術發展

5.1動脈成像的其他示蹤劑

目前還有以下正在研究多種用于發現動脈粥樣硬化的新型PET示蹤劑。①68Ga-DOTATATE，動脈攝取與冠狀動脈鈣化和動脈硬化性心血管疾病(ASCVD)危險因素負荷密切相關，該示蹤劑是通過巨噬細胞和損傷內皮細胞內的上調生長抑素受體2來識別動脈炎癥[17]。②針對活化巨噬細胞具有更高特異性的其他示蹤劑包括11C-PK11195(靶向易位蛋白受體)和18F-FMCH(靶向巨噬細胞細胞膜)[18,19]。③FDG異構體18F-FDM(18F-氟脫氧甘露糖)，攝取與主動脈粥樣硬化病變中的巨噬細胞浸潤強烈相關，與FDG攝取量相當[20]。④68Ga-pentixafor，可以檢測巨噬細胞豐富區域CXCR4，有望成為評估高危動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞浸潤的最有價值的示蹤劑[21]。

雖然這些示蹤劑有可能進一步推動PET成像的斑塊生物學發展，但仍需要其他的臨床轉化研究來證明結果的一致性，并且需要探究這些新型示蹤劑預測臨床血管事件結果的價值。

5.2PET/MR血管成像

PET/MR作為最先進的PET與MR融合影像設備，同時具有MR和PET影像的優勢，因此在評價血管炎癥方面有可能優于PET / CT影像。但是目前，該設備在臨床方面應用量較少，還需大量的后續研究。

總之，動脈粥樣硬化斑塊是影響人類健康的重大疾病之一，對其早期發現、早期診斷及早期治療，可以大大提高人類的生存質量和生命期限。PET作為最先進的分子影像學技術，對心腦血管事件的預防和預后判斷起到不可忽視的作用。但由于PET高昂的檢查費用以及客觀存在的輻射風險，使其廣泛應用受到一定的制約。如果能進一步發展低劑量設備，適當篩選患者，PET將成為最具發展潛力的影像學方法，對于心腦血管疾病診治水平的提升作用將是巨大的。

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*通訊作者

1007-4287(2017)12-2212-03

2017-02-15)