性別對疼痛影響機制的研究進展

張 享，王 鑫，李 爽，姜 瑛*

(1.吉林大學第二醫院 甲狀腺外科，吉林 長春130041;2.吉林大學中日聯誼醫院 神經內一科，吉林 長春130033)

*通訊作者

性別對疼痛影響機制的研究進展

張 享1，王 鑫2，李 爽1，姜 瑛1*

(1.吉林大學第二醫院 甲狀腺外科，吉林 長春130041;2.吉林大學中日聯誼醫院 神經內一科，吉林 長春130033)

大量的流行病學研究已經證明在諸多慢性疼痛疾病中，女性的流行比率要明顯高于男性。因此鎮痛藥物使用頻率方面，女性也要高于男性[1-3]。盡管存在差異，但各類實驗分析均得出疼痛存在性別差異的結論[1,9]，臨床研究也一致表明在疼痛的類型、敏感性、程度和閾值方面存在著性別差異。目前研究表明，在疼痛性疾病中性別差異較大，而在術后疼痛中則性別差異較小，其影響因素主要取決于手術類型及手術方式[1,10]。本文就目前可能導致疼痛性別差異的各種因素及其最新研究進展作一綜述。

1 生物因素

1.1 激素水平

1.1.1 性激素 性激素是能夠解釋疼痛性別差異敏感性最明顯的生物因素之一。女性在月經周期的不同階段存在雌激素和孕激素水平的波動。雄激素對于男性生殖系統的發育和維持是必需的，而在女性中含量較低。臨床研究表明，使用避孕藥的女性激素水平的改變相比于不使用避孕藥的女性，在不同類型疼痛模型中存在著差異；圍產期及絕經后激素替代治療的女性相比于男性及絕經后不使用激素替代治療的女性，在疼痛的閾值和耐受性方面存在差異[3,11]。在不同類型疼痛的動物模型研究中表明，雌激素能夠增加雌性動物對疼痛的敏感性，這一點在研究神經病理性疼痛方面有著重要的作用[2]。同時，雌激素能夠增強大鼠脊髓被根神經節中酸敏感離子通道介導的電流[1,3,5]。性激素對疼痛的影響并不是簡單的與性激素水平高低有關，而是一個可能還與疼痛性質及性激素調控有關的復雜過程[12]。在慢性疼痛中，低水平的雌激素及雌激素的急劇下降是疼痛加劇的驅動因素，而中度或高水平的雌激素與絕經前女性疼痛感覺的減弱相關[3]。

1.1.2 月經周期 Gazerani等研究的月經周期對不同類型疼痛模型的影響表明，女性在月經期而非黃體期的疼痛更為敏感且痛閾較低。Smith等發現在低雌激素狀態和高雌激素狀態下，女性的疼痛敏感性不同：低雌激素狀態下的女性與男性比較，內源性阿片樣物質系活化區域減少，而在高雌激素狀態下大致相等[11]。但是，月經周期對疼痛的影響并非完全明確。al'Absi等的研究結果顯示月經周期對疼痛并沒有顯著影響，Drobek等的研究結果顯示女性在月經周期的不同時期相比男性對疼痛的敏感性差異沒有明顯的不同。這些研究也沒有證明在月經周期的哪個階段有明顯的疼痛

趨勢。臨床上某些疼痛性疾病，如偏頭痛、叢集性頭痛、緊張性頭痛、肌痛、顳下頜關節炎、類風濕性關節炎、背痛等，其中一些疼痛會特異性隨著月經期而加重，另一些則隨著月經期而得到改善[3，4，6，7]。

1.1.3 皮質醇 很多研究表明，急性應激狀態下可以減輕對疼痛的感知。al'Absi等的研究顯示在冷升壓試驗中，男女唾液中皮質醇濃度呈現可比較的升高，同時男性對疼痛的敏感性要比女性低。在男性的疼痛評分和皮質醇水平間存在負相關，但在女性中則相反。Dixon等的研究發現皮質醇水平與受到刺激的持續時間有關，并且男性耐受疼痛的時間較長，且對皮質醇的反應性更高[8，11]。

1.1.4 5-羥色胺 5-羥色胺(5-HT)作為神經遞質，主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調節。有研究者發現，雌性大鼠多個大腦區域內5- HT的濃度均較雄性大鼠高，其5-HT能神經元活性也較雄性大鼠高。在一些臨床試驗中發現，女性內臟高敏感狀態與體內高5-HT水平有關，而腦內的5-HT 水平受卵巢激素調控。由此可見，5-HT水平可能是疼痛性別差異形成的一個重要因素，女性體內的高5-HT水平會導致其對疼痛更敏感[12]。

1.2 生理因素

1.2.1 神經系統 大腦皮質對傷害性刺激信息的處理差異可以解釋疼痛敏感性中的一些性別相關變化。在中樞神經系統中傷害性刺激傳入的差別可能導致促進興奮性突觸的反應不同。Lundstr?met的研究表明，經鼻刺激三叉神經誘發疼痛中存在著性別差異：女性具有總體上更高的疼痛振幅和比男性更短的疼痛潛伏期。在一項大腦功能不對稱性的研究中，Lugo等在大樣本的受試者中研究顯示兩側大腦半球對疼痛的感知存在性別差異，女性的疼痛敏感性要高于男性。在比較男性與女性在實驗誘導的疼痛感覺腦激活模式中，Paulson等的研究表明在女性受試者中對側丘腦、前島葉、頂葉相比男性激活范圍更大，對疼痛的刺激反應更高[11]。Josiane C.S在一項疼痛動物實驗中證實小膠質細胞在疼痛中的作用與性別有關：在雄性小鼠中外周神經損傷驅動小膠質細胞的表達增加，而在雌性小鼠中則無明顯增加，相反可能是T細胞參與介導雌性小鼠的疼痛超敏反應[13]。

1.2.2 時間與空間的疊加效應 時間疊加效應指的是在重復或恒定的傷害性刺激強度下感知的疼痛逐漸增加。動物實驗已經證實，傷害性刺激會引起脊髓神經元的興奮性進行性增加。Defrin R等的研究表明，女性在重復疼痛刺激后顯示出更顯著的時間疊加效應，女性對時間疊加效應更加敏感。疼痛的空間疊加效應是指神經系統在同一時間整合來自不同部位的神經元感受傷害信息的能力，刺激面積越大部位越多，感覺到的疼痛越強烈。在空間疊加效應上，疼痛與性別的差異較小。Lautenbacher與Defrin等報道刺激面積大小對疼痛的影響在男女之間沒有顯著差異，因而性別對空間疊加效應沒有影響[11]。

1.2.3 DNIC系統 DNIC(Diffuse noxious inhibitory controls)是指在機體遠離疼痛病灶的身體任何部分施加傷害性刺激可以抑制身體原有部位的傷害性刺激所引起的疼痛感知，也稱為條件性疼痛調節。這種現象在動物和人類中普遍存在。DNIC通過脊髓-球-脊髓環和突觸后抑制發揮效應。Baad-Hansen等證實了在各種類型的實驗性疼痛中女性的DNIC效率要低于男性，存在顯著的DNIC抑制[11,14]。

1.2.4 其他的生物因素 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體)，雌性動物離體背根神經元相比雄性可產生更強的電流。用雌激素預處理后，雌性動物的NMDA受體電流增加幅度要大于雄性。NMDA抑制劑能夠增強阿片類的鎮痛效應，且雄性強于雌性。P2X3/P2X4受體，雌激素能夠調節大鼠脊髓背根神經節小直徑神經元上P2X3/X4受體的表達和功能，從而對正常及腸道炎癥時外周痛覺的轉導起到調節作用。多巴胺系統，雌激素可以提高大腦一些部位的多巴胺轉運體濃度，降低多巴胺D2受體的水平降低了多巴胺系統活動的水平，從而影響機體痛覺調節的過程。阿片類鎮痛系統，不同亞型的阿片受體在性別差異中的作用可能與所研究物種、品系、配體和疼痛模型有關。Zubieta等證明了通過強度匹配的深部疼痛刺激后，在不同大腦區域中阿片樣物質系統的反應幅度和方向有顯著的性別差異。Smith等使用腦成像技術來比較高和低雌激素條件下男性女性的深部疼痛的感覺強度，研究顯示女性在低雌激素情況下表現出顯著較少的內源性阿片樣物質系統區域激活。然而，報道以上這些其他生物因素的文獻不多，結論也大相徑庭，仍需要更深入的探討研究[7,12]。

1.2.5 性染色體 四核基因型(four core genotypes，FCG)小鼠，即性染色體分別為XX和XY的雄性小鼠與性染色體分別為XX和XY的雌性小鼠，可以用來單獨研究性染色體對表型的作用，而不受性激素的影響。Gioiosa和Chen等測試了不同基因型FCG小鼠對疼痛的反應，發現性染色體對疼痛的產生有直接的影響。X染色體的數目可能影響紋狀體某些基因的表達，如XX型小鼠紋狀體區腦強啡肽mRNA的水平顯著高于XY型。由此證明，性染色體可直接影響鎮痛系統[12]。

2 心理因素

2.1 焦慮和抑郁

焦慮和抑郁是機體的一種負面心理現象，常伴發一些軀體癥狀，如皮膚異常感覺、疼痛等。一些實驗表明其可能與某些臨床疼痛有關，而女性比男性更容易受這些負性情緒困擾，這也可能是導致疼痛性別差異的一個因素。實驗性疼痛知覺的性別差異在控制焦慮時消失。然而在焦慮和抑郁的性別方面，疼痛的影響得出的結論并不一致[7,11,12]。

2.2 應對疼痛方式

一些研究探討了男性和女性在實驗性傷害治療過程中應對疼痛的方式是否不同。結果顯示災難性思維可能部分調節疼痛敏感性在性別上的差異，但這個因素本身受到其他心理變量如人格特質等的影響。同時，在適應性應對策略方面，一些研究表明女性能夠通過自我調節心理從而更好地應付疼痛，而男性則比較擅長通過轉移注意力來緩解疼痛[13,14]。

3 社會因素

3.1 性別特定信念/期望與自我效能感

在健康人的疼痛性研究發現性別與疼痛反應有關。男性和女性人格特質對疼痛有很大的影響。男性特質與疼痛閾值和疼痛容忍度成正相關，根據性別模式理論男性氣質鼓勵堅忍主義及忍受痛苦，因此男性對疼痛表現出更高的疼痛閾值和耐受性，而女性對于疼痛刺激表現出更大的敏感性。這也可能是導致臨床上疼痛疾病女性所占比例更大的原因之一[15]。總之，氣質上認為自己為男性的個體顯示出更高的疼痛閾值和耐受性。男性對疼痛的高忍耐性以及對男性疼痛治療的管理可能也限制了對男性疼痛以及其他疾病的早期診斷與治療[16,17]。另外，性別角色期望可能也發揮著重要作用[11]。

3.2 實施實驗者的性別

根據男女在性別上的“定型”角色可表現出對疼痛刺激的不同反應，這同時也受到實驗者性別的影響。Kallai等研究了實驗者與被試者性別、職業與地位之間的可能相互作用，但是沒有發現任何疼痛敏感度量的顯著差異。多數文獻沒有明確支持實驗者的性別作為一個可能的因素用以解釋疼痛的性別差異，但確有研究報道了疼痛的表現在不同性別實驗者的一些差異：當由異性的實驗者測試時，受試者在疼痛任務上表現出更高的痛閾及更低的疼痛敏感值[11]。

4 總結與展望

健康男性與女性的疼痛敏感性可能受一些生物、心理、社會因素所影響。雖然在這個研究領域仍有一些尚待探討，但評估和改善對健康受試者的實驗室研究生態效度是亟待解決的，以便更好地理解影響急性或慢性疼痛的因素和機制。近年來，腦成像技術應用于對實驗性瞬時痛、持續性痛和臨床病理性痛的腦高級中樞活動變化的研究中，對理解疼痛性別差異的起因有很大幫助。在未來，研究可以更深一步闡明生理因素與男性和女性疼痛的不同感覺之間的關系，同時更加著重于人性化及個人差異的社會心理因素研究反映了更廣泛的社會文化態度和對護理的期望，相信也會對疼痛的治療提供更好的技術與方法。

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2016-08-09)