雌激素替代治療的藥物應用及研發現狀

汪海仙

雌激素替代治療的藥物應用及研發現狀

汪海仙

雌激素替代治療；雌性激素；藥物研發

激素替代治療（hermone replacement treatment，HRT）是指當患者體內激素不足，在治療過程中接受天然激素或者替代激素的一種治療方法，主要是針對絕經后婦女的激素或類激素的補充治療。除此之外，廣義上還包括雄激素的補充治療以及變性后的激素補充。雌激素替代療法的藥物治療并不局限于具有甾體結構的天然激素，具有雌激素樣作用的藥物都屬于HRT治療的藥物范疇。

隨著人類壽命的延長，絕經期占據了女性生命周期的三分之一，因此，對于絕經期內婦女激素水平的改變和由此帶來疾病風險研究及治療顯得尤為重要。雌激素主要由卵巢內膜細胞產生，在顆粒細胞協助下，膽固醇首先轉化為雄烯二酮、雌酮再經芳構化得到雌二醇及雌酮，此外，在黃體和胎盤中也有部分雌激素產生。雌二醇作為人體最重要的雌激素，每日產生量約為700μg，主要在卵泡中形成，當它與雌激素受體（ER）后，附著于特定基因上控制著該基因的表達量，我們把這段基因稱為“雌激素反應元件”，這種作用過程稱為雌激素介導的“基因組效應”。另外一種作用過程是雌激素的“非基因組效應”，其是通過作用于G蛋白偶聯受體或細胞膜雌激素受體，誘導細胞內的第二信使產生反應應答。雌激素受體主要有α和β兩種亞型，大部分都集中在細胞質以及細胞核中，只有2%的受體在細胞膜上表達。在絕經期內，由于17-β-雌二醇的減少以及卵泡刺激激素的增加，導致生理開始變化，基于這種機制，補充的雌激素和雌激素受體結合，通過基因組效應或者非基因組效應，以達到改善女性絕經后癥狀的目的。但是雌激素替代治療（HRT）并未考慮到絕經后雌激素受體的含量改變，雌激素受體在絕經后婦女體內是否會代償性的增加到現在為止并沒有文獻報道。值得肯定的是，目前國內外研究均明確了激素替代療法可以降低體內卵泡刺激激素和增加雌二醇含量[1]。對于雌激素替代療法，臨床上用于改善圍經期癥狀是得到肯定的，但針對于其治療疾病的相關性或者副作用研究，往往都存在著較大的爭議。

1 HRT的治療與爭議

雌激素替代療法在涉及到心血管治療效果領域中，目前文獻呈現出截然相反的結論：使用HRT能增加或者減少絕經后婦女心血管病的發生率或者死亡率[2-3]，不過大多數文獻認為其作用是負面的。在骨質疏松治療方面，特別針對于絕經后骨質疏松的治療，HRT治療的結果報道也是相對的。有報道顯示，雌激素可減少骨質疏松的發生率[4]。與之對應的是Machuk等[5]的研究，HRT不能減少股骨骨折或其它部分骨折的發生率。對于老年性癡呆的發病原因，有學者認為其發生與體內雌激素缺乏有關，有文獻報道了未使用雌激素治療的婦女，其老年性癡呆的發病率高于使用雌激素治療者。近五年內的臨床隨訪觀察發現[6]，排除其它癡呆的相關因素后，單純使用雌激素治療要比雌激素和孕激素聯合使用治療更具危險性。而另外一個實驗結果顯示，HRT對老年性癡呆沒有任何預防和治療作用，相反，補充雄性激素卻對老年性癡呆有益[7]。對于這些截然相反的治療結論，同樣涵蓋了各種癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮肌瘤等。目前，國際官方唯一批準的只是用雌激素或者雌激素聯合孕激素的治療婦女絕經期綜合征，對于其風險的控制并未提及。此外，值得我們深思的是為什么會有數萬篇的文獻在HRT各個治療領域中同時呈現了兩種完全相反的結論？最近的一篇文章或許可以說明這個問題[8]。文章指出，絕經后雌激素受體含量不明確，以及體內雌激素的前體——去氫表雄酮在人體內含量的個體差異非常大。這兩個事實說明所有HRT的治療研究只是基于雌激素的減少而不考慮受體含量變化以及雌激素前體的含量變化，都是有缺陷的。我們認為個體差異大這可以解釋這種HRT治療結論模糊不清甚至截然相反的現象。

2 HRT臨床用藥進展

鑒于以上雌激素替代療法的各種副作用，有文獻[9]認為，選擇性高的雌激素β受體激動劑可以緩解絕經后婦女綜合征的癥狀但同時不會有心血管以及癌癥風險的副作用，無疑，這將是又一個HRT類新藥的研發主要方向。同樣，因為激素替代療法的副作用，臨床上多使用低劑量的藥物來考察治療圍經期婦女綜合征，Mattsson等[10]用超低劑量0.5mg的雌二醇以及0.1mg的醋酸炔諾酮為組合治療圍經期婦女綜合征，來自169個樣本跟蹤了52個月，結果顯示，低劑量的藥物治療降低了治療的副作用。奧培米芬[11]是一種雌激素受體調節劑，臨床上用于改善性交困難等癥狀，目前已經上市。Moreira等[12]認為，相比于過去用于治療的HRT藥物，植物雌激素作為一種可以選擇的激素替代療法，具有更好的安全性和有效性并值得推廣。植物雌激素最大的特點在于它的雙向作用，即雌激素樣作用和抗雌激素樣作用，當人體內雌激素含量不足時，服用植物雌激素可以表現出雌激素樣作用，而當體內雌激素含量過高時，則表現出抗雌激素樣作用。植物雌激素的種類包括大豆異黃酮、香豆雌酚、木酚素、茋類等，在結構上，這些植物雌激素與體內雌激素的結構相似，實際應用的研究結果顯示，植物雌激素作為HRT治療方案效果顯著，并且副作用很小。有部分報道涉及到植物雌激素的飲食療法（也就是常說的多吃豆制品）可以預防與緩解更年期間的綜合征，但是沒有推薦哪種類型和多少劑量的植物雌激素是有效的。對于HRT用于絕經期抑郁癥的研究，結果往往是正面的，謝萍[13]在考察了圍經期婦女用HRT治療后，發現她們的精神癥狀有了明顯的改善。目前藥店里可以買到的植物雌激素僅限于大豆提取物——大豆異黃酮。在HRT治療過程中，目前普遍傾向聯合用藥，即雌激素和孕激素聯合使用，但是雌激素與孕激素的使用比例量到目前為止尚不明確，當前國內外使用的雌激素與孕激素的比例量多在1:4左右。

3 HRT新藥研發進展

據湯森路透數據庫截止今年七月底的數據，我們列出了以下幾個處于臨床研究階段的代表藥物，并從中可以窺探該領域研發的主旋律。

Pantarhei生物有限公司研發一種治療男性不育的藥物，該產品是催產素+雌激素，處于臨床Ⅰ期研究，該藥物的作用靶點是催產素受體和雌激素受體，各自的激動劑分別為催產素受體激動劑和雌激素受體激動劑。采用生物治療、聯合用藥方式來治療男性不育癥。

Effective Pharmaceuticals Inc公司研發的雌三醇E3口服藥物，作為雌激素受體激動劑，用于多發性硬化癥的治療，目前處于臨床III期。

Pantarhei Bioscience BV公司研發的雌四醇口服制劑，是雌激素受體激動劑，除了用于治療萎縮性陰道炎和避孕以外，還可以應用于更年期婦女骨質疏松癥、乳腺腫瘤、偏頭痛，以及男性前列腺腫瘤的防治。該藥目前處于臨床Ⅲ期，初步估計3年后可以通過FDA審批上市。

TherapeuticsMD Inc公司研制的用于治療絕經期綜合征的新藥，是由雌二醇和黃體酮組合的口服制劑，目前處于臨床Ⅲ期。

代號CR—1447是Curadis GmbH公司目前研制的藥物，它是一種雌激素受體調節劑同時為雄激素受體的拮抗劑，這是一種透皮吸收的制劑，目前處于臨床Ⅱ期，主要用于轉移性乳腺癌的治療。

Axcentua Pharmaceuticals AB公司研制的新藥，金雀異黃酮的結晶體，是來自于大豆的一種植物雌激素，主要是用于癌癥、胰腺腫瘤、圣菲利波綜合征的治療，它的靶點是雌激素受體β調節劑，目前正處于臨床Ⅱ期。

4 HRT已上市藥物使用分析

據近十年的銷售報告顯示，占據全球銷售總額最多藥物的是輝瑞-惠氏藥業的倍美力，其年銷售額一度達到十億美元，這表明絕經后婦女出現的病癥確需該類藥物的治療。結合雌激素是九種成分組成的復方制劑，原料藥來自懷孕母馬的尿液提取物，目前國內有新疆新資源藥業生產該藥的原料藥。

替勃龍（別名利維愛）是默克制藥旗下的產品，年銷售額超過一億美元，該藥的特點為同時具有雌激素和孕激素以及雄激素樣作用，適用于自然絕經和手術絕經所引起的各種癥狀，極低的副作用是該藥使用的一個特點，目前臨床上接受程度較高。

對于近年來已經上市的HRT新藥來說，選擇性雌激素受體調節劑（SERMS）無疑占據了及其重要的位置，類似于植物雌激素，這類藥物同時具有雌激素和抗雌激素的雙向作用。同時這類藥物的雙向作用和組織選擇性也有時候改變了某些藥物的治療目的，不再主治于更年期綜合征，比如前年上市的結合雌激素-苯卓昔芬（商品名:Duavee）片劑，它主治與絕經有關的中至重度血管舒縮癥,也可用于預防絕經后骨質疏松。諾和諾德公司的HRT藥物巴多昔芬是2014年上市的新藥，它是一種最佳選擇性雌激素受體調節劑（SERM），在骨骼和血脂中顯示雌激素樣活性，而在乳房和子宮內膜組織中雌激素作用極微或顯示拮抗作用，該藥用于治療骨質疏松。

隨著對SERMs作用的深入研究，選擇性更高的雌激素受體調節劑是主要研究方向，未來將有更多的SERMs類藥物陸續上市，如正處于期臨床研究階段的拉索昔芬（CP336156），是用于治療絕經后婦女骨質疏松、動脈粥樣硬化和與雌激素受體相關的乳癌。

5 結語

HRT的臨床使用較為普遍，其并不僅僅限于圍經期婦女的使用，還包括雄激素的補充治療以及性別改變后的激素補充治療，限于篇幅，本文主要闡述了雌激素替代療法的用藥情況和研究進展，目前尚無清晰的基礎研究數據和臨床證據明確該類藥物的使用以避免不確定的風險及副作用。鑒于此，我們建議使用醫生藥物時考慮以下因素：（1）對于HRT治療絕經后綜合征以外的相關病癥，如癌癥，骨質疏松，心血管系統，老年性癡呆等，不宜長期使用該方案補充治療；（2）關注最新上市藥物以獲取其明確的治療信息及副作用，以獲取HRT致癌風險降低至最低的替代方案；（3）HRT治療更年期綜合征的過程中，采用小劑量治療方案或者是考察植物雌激素的替代治療方案，以用于治療具有激素禁忌證又不愿使用激素的患者或不耐受激素而更年期癥狀明顯不得不緩解的更年期綜合征患者。

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浙江省建德市第一人民醫院藥劑科（建德311610）

（收稿：2017-06-10修回：2017-07-02）