中醫藥對腸道菌群影響的研究進展

石天聞 牟新 周迪夷

·綜述·

中醫藥對腸道菌群影響的研究進展

石天聞1牟新2周迪夷2

中藥；方劑；腸道菌群

人胃腸道內寄居著種類繁多的微生物，這些微生物稱為腸道菌群。腸道菌群按一定的比例組合，各菌間互相制約，互相依存，在質和量上形成一種生態平衡。當這種平衡被破壞，機體的許多生理功能會受到影響[1]，研究[2]證實，中醫中藥在改善腸道菌群失調，恢復機體生理功能方面具有一定的優勢。現就近年國內外中醫藥對腸道菌群及腸道菌群紊亂的相關研究報道綜述如下。

1 單味中藥及其提取物對腸道菌群的影響

鄢偉倫等[3]使用不同劑量的白術對小鼠進行灌胃，發現高濃度的白術配方顆粒可提高腸道中雙歧桿菌和乳桿菌的數量，并減少有害菌群，在體外可以阻止金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的發生[4]。吳大暢等[5]通過灌服頭孢曲松鈉破壞小鼠腸道菌群造模，對豹皮樟分別進行水提取和醇提取來治療紊亂的腸道菌群，豹皮樟歸胃、脾兩經，具有溫中止痛，理氣行水的功效，發現水提取物組對腸桿菌和腸球菌的恢復作用較明顯，而醇提取物組能有效的促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，具有糾正抗生素導致腸道菌群失調的作用。Okubo等[6]研究發現茶多酚可促進腸道內雙歧桿菌的生長，并抑制有害菌群。劉思穎[7]將從中藥黃芩中提取的單體黃芩苷作用于高血脂小鼠，發現其不僅能降低高脂模型小鼠的血脂水平，能降低血清炎癥因子白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）以及內毒素的水平，對代謝性炎癥有治療作用，而且能夠降低腸道革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌之比及減少脫硫弧菌屬的數目。翟璐等[8]發現大劑量大黃在治療膿毒癥小鼠模型時將大量腸道中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌排除在體外，破壞了腸道菌群的穩態，而中劑量的大黃反而可以使紊亂的腸道菌群得到恢復。王廣[9]用鹽酸林可霉素灌胃小鼠造模，分別使用高中低不同濃度的黨參多糖來觀察小鼠腸道菌群的生長，發現0.5g/mL的黨參多糖具有促進腸道菌群的生長，降低內毒素的含量，升高腸道中厭氧菌代謝來產生乙酸，治療效果明顯高于其他濃度組。冬蟲夏草菌絲體對由頭孢曲松鈉溶液造模的腸道紊亂小鼠治療中，雙歧桿菌和乳酸桿菌的恢復明顯高于對照組，冬蟲夏草菌絲體在調節腸道紊亂中發揮著積極的作用[10]。中、高劑量的防風湯劑對感染后腸易激綜合征大鼠模型腸道中腸桿菌和腸球菌減少，乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量增加，低劑量組沒有顯著差異[11]。曹俊敏等[12]通過試驗比較茯苓、白術、當歸和三補4種對小鼠腸道菌群的作用，尤其是白術和三補對調整腸道菌群失調方面有著顯著作用，而茯苓、當歸、白術和三補均對抑制大腸埃希菌和糞腸球菌等有害菌群有一定的作用。葛根能夠降低大腸桿菌和大腸球菌數量，增加乳桿菌和雙歧桿菌數量，增強有氧菌的耐酸能力和抑制厭氧菌的耐酸能力[13]。花青素是黑米米皮中的提取物，研究[14]發現其可明顯降低腸桿菌數量。利用16S rDNA序列測定，發現黃芪多糖可以恢復因為高脂飲食所改變的腸道菌群結構[15]。梁金花等[16]通過采用TNBS/乙醇法造模的潰瘍性結腸炎大鼠模型，發現黃芪多糖可調節其腸道菌群，促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量升高，降低腸桿菌和腸球菌的數量。黃芩苷在一定濃度時抑制腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量，在低濃度時抑制條件致病菌的生長，使糞腸球菌先降后升，而對其他菌群無明顯變化[17]。對間歇性睡眠剝奪處于抑郁應激狀態的大鼠，給予姜黃素后發現腸道菌群總數增加，產氣莢膜梭菌減少，雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌增加，調整腸道菌群紊亂[18]。中藥金銀花能夠顯著提高梗阻型黃疸大鼠腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌數量，降低大腸桿菌數量，控制腸道菌群的易位，扶植正常菌群生長，調整菌群失調，減輕內毒素血癥，起到益生元的作用[19]。金櫻根性平，歸腎，大腸經，主治收斂固澀，止血斂瘡，祛內活血，止痛，殺蟲。對鹽酸林可霉素建立的小鼠腸道菌群失調模型，用金櫻根、金櫻莖多糖治療，發現金櫻根多糖比金櫻莖多糖對恢復腸道菌群更具有優勢[20]。菊苣根具有清肝利膽，健胃消食，利尿消腫的作用，研究發現高、低劑量菊苣根超微粉均能降低小鼠腸道中的大腸桿菌和腸球菌，相比高劑量的菊苣根超微粉能夠顯著提高雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量，恢復腸道菌群的穩定[21]。兩色金雞菊具有降糖降脂的作用，兩色金雞菊乙酸乙酯提取物對2型糖尿病小鼠進行干預治療后，發現小鼠腸道菌群中球形梭菌和多形擬桿菌水平表達均下降，血糖也得到有效控制并恢復正常[22]。馬齒莧多糖對潰瘍性結腸炎小鼠進行調整治療，可以提高腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌數量，降低外周血內毒素[23]，同時在治療暴發性肝功能衰竭小鼠模型上也能調整腸道菌群失調[24]。高、低劑量的麥冬多糖對糖尿病小鼠腸道菌群具有一定作用，可抑制大腸桿菌和鏈球菌，促進雙歧桿菌和乳酸菌的增殖[25]。孟德欣等[26]將山藥作為益生元制劑進行研究，從山藥中提取的多糖具有促進胃腸功能、保護肝臟、降血糖、抗衰老等作用，將山藥多糖制成納米粒作為益生元與雙歧桿菌共同制成納米山藥多糖合生元結腸靶向微生態調節劑作用于腸道菌群紊亂的大鼠，發現其具有調節優勢菌厚壁菌門的作用，使優勢菌群數量增加。枇杷核性味苦、寒、平，其提取物對小鼠免疫功能及腸道正常菌群具有雙重調節作用[27]。在使用林可霉素灌胃制備的腸道菌群失調小鼠模型上，經蒲公英多糖治療后，其腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌數量增加，腸桿菌和腸球菌數量減少，恢復腸道菌群的穩態[28]。肉桂精油使擬桿菌在結腸中的數量增加，IV族梭菌的數量和多樣性均減少，對肥胖和糖尿病的治療產生一定的積極作用[29]。砂仁性溫，具有化濕開胃、溫脾止瀉、理氣安胎的作用，可以有效的幫助機體腸道菌群紊亂的恢復，減少服用抗生素給腸道菌群帶來的不良影響[30]。山茱萸、熟地黃單煎液與合煎液均促進有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，抑制有害菌腸桿菌和腸球菌，與單煎液相比，合煎液對腸道菌群的調控作用更加顯著[31]。

2 復方劑對腸道菌群的影響

鱉甲煎丸具有活血化瘀，軟堅散結的功效，其在治療非酒精性脂肪肝大鼠模型上，通過監測腸道菌群的變化，發現其可以改善腸道菌群紊亂，抑制腸道內擬桿菌數量增加，促進乳酸桿菌增加，降低腸道通透性[32]。補陽還五湯與瑞代合用組對于腦缺血再灌注損傷大鼠，可以有效增加其腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數量，顯著降低大腸桿菌數量[33]。七味白術散對腸道菌群失調腹瀉小鼠具有較好的療效，恢復腸道正常的菌群，提高雙歧桿菌和乳酸桿菌，降低腸球菌和腸桿菌，保護小腸黏膜，其機制可能是七味白術散通過下調干擾素（IFN）-a的表達，上調IL-4、IL-10的表達，改善腸道免疫環境，抑制腸道炎癥病理反應，促進腸黏膜損傷修復[34]。參苓白術散是治療脾虛泄瀉的經典古方，當脾胃虛弱時，脾虛失運，出現便溏、腸鳴、水谷不化、形體消瘦、乏力等癥狀，與現代醫學腸道菌群紊亂有著密切的關系，脾虛泄瀉患者的腸道內雙歧桿菌與大腸桿菌的比值低于正常人[35]，研究發現對脾虛泄瀉小鼠模型灌胃參苓白術散后，小鼠腸道中腸球菌、腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌和類桿菌數量逐漸恢復正常水平，尤其是雙歧桿菌增加明顯，比造模前數量高，腸球菌比造模前少，腹瀉等癥狀亦有明顯改善[36]。蒼苓散具有清熱利濕，健脾和胃的功效，研究發現其在治療輪狀病毒感染的兒童腸炎泄瀉上有顯著作用，但對腸道菌群沒有明顯的作用，從而得出蒼苓散治療機制并非直接通過調節腸道菌群而起作用，可能存在其他作用靶點[37]。荊防敗毒散具有消瘡止痛，祛風除濕及解表散寒的功效，超劑量的使用導致腸道菌群紊亂，細菌移位，產生相關病理性改變[38]。在常規西藥綜合治療下，對重度肝病患者使用赤芍承氣湯，發現其可以明顯改善腸道菌群失調，增加腸道有益菌的數量與比例,減少腸道革蘭陰性桿菌等有害菌群的數量，降低血清TNF-α水平，改善肝臟生化指標，降低重度肝病患者病死率[39]。大黃牡丹湯是治療腸癰的方藥，具有瀉熱破結、散結消腫的作用，發現其能顯著抑制脆弱擬桿菌體外增殖，體外可增加乳桿菌屬、乳球菌屬、變形菌屬，而減少埃希菌屬[40]。肚痛健胃整腸丸具有增加腸道微生態失調小鼠模型乳酸桿菌、雙歧桿菌數量，減少腸球菌、大腸埃希菌數量，增加腸道微生態失調小鼠體質量[41]。二神丸能夠促進脾腎陽虛泄瀉模型有益菌的增殖、抑制有害菌以及下調腎臟組織UCP2（解偶聯蛋白2）表達[42]。對脾虛泄瀉模型的小鼠灌胃二術止瀉湯，發現腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌數量較模型組顯著增加，腸球菌、類桿菌（致病菌）數量較模型組明顯減少[43]。研究發現，復發性潰瘍性結腸炎患者使用甘草瀉心湯治療后，乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌的含量增加[44]。葛根芩連湯聯合西藥可有效治療濕熱證2型糖尿病，腸道中Bacteroides和Fusobacterium菌群含量有著顯著變化，對2型糖尿病癥狀有明顯改善[45]。厚樸復方制劑治療慶大霉素和頭孢拉定導致的抗生素相關性腹瀉大鼠，其大鼠腸道中的腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量均顯著增多[46]。肝硬化時胃腸動力障礙，使消化道對細菌的機械排空作用減弱，導致腸道細菌的易位及過度增殖，腸道菌群中有益的厭氧菌數量減少，而需氧菌數量增多，厭氧菌與需氧菌比例減小，腸道菌群構成改變，產生大量內毒素，對模型大鼠灌胃逍遙散后，發現其能減輕肝纖維化、肝功能受損[47]。苓桂術甘湯方出自張仲景的《傷寒雜病論》，加味苓桂術甘湯方以苓桂術甘湯為基本方加大棗、黨參、黃芪以增強益氣健脾之功，法半夏燥濕化痰，炒薏苡仁以增強健脾止瀉的功用。對腹瀉型腸易激綜合征脾虛證患者使用加味苓桂術甘湯治療后，患者腸道需氧菌酵母菌明顯下降,厭氧菌雙岐桿菌、乳桿菌、擬桿菌、消化球菌等明顯上升[48]。對利福平加大黃灌胃建立的大鼠腸道菌群失調及免疫功能紊亂的脾虛模型，經過加味四君子湯灌胃治療后，其回腸和盲腸部位的乳酸桿菌量升高，大腸桿菌數量顯著降低[49]。對于腹瀉的老年人腸道菌群失調患者，經過健脾益腸湯聯合益生菌治療后，腹瀉癥狀得到有效的改善，腸道菌群失調得到有效改善[50]。研究[51]發現，自擬扶正平潰湯（黃芪60g，當歸、熟地、白芍、炒槐花、側柏葉、荊芥穗、黃芩各20g，黃連5g，蒼術、茯苓各20g，甘草10g），有助于潰瘍性結腸炎患者糞便中菌群狀態恢復平衡。臨床前瞻性對照研究[52-53]證明，健脾益氣合劑能有效改善反復呼吸道感染患兒的臨床癥狀、體征及免疫狀態，在防治小兒反復呼吸道感染及治療脾虛型厭食癥方面取得了滿意療效，而其防治作用可能與改善腸道微生態失衡密切相關[54]，其對抗生素脫污染小鼠腸道菌群失調作用后，發現健脾益氣合劑和麗珠腸樂有著類似的調節作用，能促進腸黏膜損傷的恢復，抑制腸道細菌易位，恢復腸道微生態[55]。四君子湯多糖能夠糾正腸道菌群失調，恢復脾虛小鼠的免疫功能，并且有劑量依賴性，四君子湯組中雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌水平均高于正常對照組[56]。四磨湯能夠促進腸道菌群失調小鼠腸黏膜損傷修復，恢復腸道菌群生態平衡[57]。

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1浙江中醫藥大學（杭州310053）；2杭州市紅十字會醫院內分泌科（杭州310003）

牟新，E-mail：mouxin888@126.com

（收稿：2017-05-10修回：2017-07-10）