糖尿病患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白與視網膜病變的關系研究進展

王晗，羅向霞，馮玉沛，楊敏，王自立

·綜述·

糖尿病患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白與視網膜病變的關系研究進展

王晗1，羅向霞2，馮玉沛1，楊敏1，王自立2

2型糖尿病是世界難治性疾病，隨病情發展出現的各個系統的并發癥嚴重影響著患者的生存質量。糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病同屬糖尿病微血管并發癥范疇，由于其特殊的生理結構，病變出現較早且病情隱匿，若不能及時發現，將造成嚴重后果。在近來的研究中發現，血清胱抑素C、β2-微球蛋白可作為早期糖尿病腎病的敏感指標，本文針對以上生化指標與糖尿病視網膜病變之間的關系進行綜述，尋找兩病之間可能存在的關聯，以期在以后的臨床中兩病能夠互相提示，積極早期預防或治療，延緩并發癥的發生發展。

β2-微球蛋白；糖尿病視網膜病變；血清胱抑素C

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病（diabetesmellitus,DM）患者常見的慢性微血管并發癥，可致盲，一旦患病，時刻威脅著患者的生存生活質量。DR臨床診斷對于眼科醫師的專業素養或儀器設備的要求比較高，而且有報道指出DR在微血管瘤出現前，視野的旁中心區視敏感度已經下降[1]。因此，急需發現一種直觀明了的臨床表現或指標，來預警DR的發生、進展。大量臨床研究發現，作為早期糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）的敏感生化指標——血清胱抑素C（cystatin C,CysC）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin,β2-M），與糖尿病視網膜病變之間存在一定的關系。本文對近年來的相關研究情況進行了回顧。

1 DR與DKD

DR與DKD有著共同的易感因素、發病機制、病理學特點，糖尿病病程長、高血糖、高血壓和高血脂是二者明確的危險因素。因此，理論上DR與DKD在疾病的發生發展可表現出某些一致性，但臨床報道不盡相同。

1.1 DR與DKD的一致性

諸多研究結果顯示，DR與DKD這兩種并發癥，一種疾病的某些病征可能會提示另一種疾病的出現和發展[2]。周志云等[3]對同時患有DR與DKD的2型糖尿病患者進行眼科及實驗室檢查，發現DR與DKD可相互檢測，當一種并發癥出現時，要及時行另一種并發癥的相關檢查以早期發現或預防。王麗慧等[4]對380名2型糖尿病患者尿蛋白排泄率和DR的關系進行研究，結果顯示隨著蛋白尿的加重，視網膜病變的發病率明顯升高，兩者呈正相關，提示可以在臨床中密切關注患者蛋白尿水平預測DR的發生。陳淑惠等[5]對DR患者其他糖尿病并發癥的患病情況進行了統計，結果表明，DR患者的DKD患病率較非DR者高，差異有統計學差異，提示DR患病與DKD有相關性，糖尿病患者若出現腎臟損傷，應及時進行眼底檢查以排除視網膜損害。有學者研究指出，從DRⅢ～Ⅳ期開始，腎損傷指標可能開始出現異常，并隨病情的進展其可能性迅速增長；其中DRⅢ期可以看作各指標異常的分期閾值[6]。以上研究提示，通過對早期腎臟敏感指標檢測，能夠及早發現DR，避免或者減緩視網膜病變的發展進程。但目前，此方面研究尚缺乏大樣本臨床研究，需要更多的研究加以證實或者發現更多的行之有效的早期DR的指標。腎臟損傷的實驗室檢測指標并不是一成不變的，具體是什么指標對早期發現DR有作用，還需要進一步研究探索[7]。

1.2 DR與DKD的不一致性

盡管大量研究報道，DR與DKD存在相同的致病因素、生理病理特點，但臨床上仍有部分學者指出，兩者發病不是平行關系。

多項研究[8-10]發現當DKD的發病比例上升時，DR的發病率也顯著升高，但是DKD的分期卻和DR的分期之間沒有對應關系，由此推測這一現象是由兩者的發病機制并不完全相同引起的。李凌云等[11]對193例糖尿病患者行眼底及尿蛋白/肌酐值、β2-微球蛋白含量檢測，發現沒有視網膜病變組中生化指標出現異常。WolfG等[12]通過對1型以及2型糖尿病患者視網膜攝像觀察和尿沉淀或免疫球蛋白輕鏈排泄的觀察，發現大量2型糖尿病患者存在蛋白尿但是沒有視網膜的病變，提示糖尿病腎臟的損害和視網膜損害可能不同步。

2 DR與DKD早期敏感指標的關系研究

針對DR與DKD的不同步性，有研究指出[13]，視網膜診斷技術先進于腎臟病變診斷可能是其中一個重要原因之一，視網膜血管可以在檢眼鏡或眼底照相機下直接可見，腎臟血管卻無法直觀觀察。并且目前臨床常用的DKD生物標志物是尿白蛋白，伴有微量白蛋白尿患者的疾病發生率明顯高于無白蛋白尿的患者，但是尿蛋白作為診斷標志物的特異性較差，可以出現在非DKD的病理條件下。30%～45%的糖尿病患者可在發病10年后出現臨床蛋白尿，但傳統方法檢測的尿白蛋白為具有免疫活性部分的白蛋白，遠不能作為預測DKD的理想生物標志物。更敏感的生物標志物可能有：腎病蛋白、結締組織生長因子、視黃醇結合蛋白、基質金屬蛋白酶、胱抑素C、β2-微球蛋白等。下面就血清胱抑素C以及β2微球蛋白與DR的研究進行介紹。

2.1 血清胱抑素C與DR的關系研究

1983年Anastasia等首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后被命名為血清胱抑素C（CysC）。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成員之一，分子量13 kD，有核細胞都能穩定分泌，產生速率較恒定，CysC幾乎全部由腎小球濾過，可被腎小管重吸收和降解，但不再反流入血，從而使血CysC成為測定腎小球濾過率的一種標志物，是反映腎功能損傷較理想的指標，靈敏度高于血肌酐[14-15]。另外，CysC是組織蛋白酶B的天然抑制物，能夠參與炎癥反應以及一些神經性疾病[16-18]。DM合并并發癥患者血清CysC水平出現異常的可能機制有：（1）血糖升高后，視網膜細胞、腎臟細胞及血清CysC水平升高，介導炎癥反應，C反應蛋白水平升高；（2）高濃度的CysC抑制了同型半胱氨酸的分解，使其水平升高。而同型半胱氨酸可通過促進氧自由基的形成，導致血管內皮細胞的損傷和功能減退，促進血小板黏附和聚集、血栓形成，導致組織缺氧、微循環障礙，從而誘發DR與DKD[19-20]。

腎小球濾過率（GFR）的下降是早期DKD的一個臨床表現，越來越多的研究表明，對腎小球濾過率的準確評估是評估早期DKD并進行臨床干預的重要手段。有研究指出，相比血肌酐、尿肌酐等用于腎小球濾過率的計算，血清CysC的穩定性較好，不受性別、年齡、身高、炎癥和大多數藥物的影響，且不易被肌肉量影響而備受青睞，現已研發出基于CysC計算腎小球濾過率的計算公式[21]。

各種對CysC與DKD關系的探索表明前者對后者有較好的預測性，結合DKD與DR的相關性，賴靜怡等[22]對健康人、未患DR的糖尿病患者以及DR患者進行CysC的檢測，結果發現DR患者CysC水平較健康人群及未患DR者升高，而且未患DR者的CysC水平也比健康人水平高，提示糖尿病患者在視網膜發生形態學變化以前就可能發生了腎臟微血管病理學改變，因此臨床可以對糖尿病患者血清CysC進行監測，預防DR及DKD的發病、進展。

2.2 β2-微球蛋白與DR的關系研究

β2-微球蛋白（β2-M）是1968年由瑞典Berggaard首先從腎小管蛋白尿中分離發現的，是由淋巴細胞、血小板、多形核白細胞產生的一種內源性低分子量血清蛋白質，廣泛存在于血漿、尿液、腦脊液、唾液及初乳中，含量極微。它的產生、釋放、分解速率恒定，大部分通過腎小球濾過膜被近端小管重吸收，因此可以作為反映腎小管功能評測的指標。高糖環境導致的缺氧、炎癥等，造成腎近曲小管的立方上皮細胞腫脹、壞死，造成腎小管功能下降，自由濾過的尿β2-M未經充分的重吸收，導致血、尿β2-M增加[23]。

有研究顯示DR患者的尿β2-M明顯升高[24]。血清、尿β2-M及糖化血紅蛋白水平聯合測定可反映糖尿病患者是否并發微血管病變，對預防、診治糖尿病并發癥有重要的臨床意義[25]。有實驗報道β2-M是DR發生的高危因素，可用于DR的評估。雖然β2-M是目前評估腎小管功能較敏感的指標，但在腎功能正常情況下，多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、淋巴瘤、艾滋病等患者中的β2-M也會升高[26]。因此β2-M特異性較差，不能單純以β2-M評估腎功能損害，應結合其他指標綜合評估。而且β2-M遇到酸性尿液會被分解，收集尿液后必須及時檢測，否則易造成假陰性結果[27]。

血清CysC、尿β2-M、血β2-M都對早期DKD有較好的診斷價值，但三者單獨檢測的靈敏度和特異度均較低，任意組合兩種指標或者三種聯合檢測，可提高DKD的檢出率[23]。有人對其他尿低分子量蛋白聯合視網膜血管定量參數檢測，發現此種檢測組合對診斷早期2型糖尿病患者微血管病變方面有顯著意義，比尿微量蛋白更早提示2型糖尿病微血管病變的發生[28]，對糖尿病微血管并發癥的早期發現、早期干預治療具有重要的臨床指導意義。目前，雖然DR與DKD被證實存在一定的相關性，腎臟敏感指標在一定程度上可以用來監測、預防DR的發生發展以及DKD的早期防治，但由于單種敏感指標的特異性較低，多種DKD早期敏感指標聯合檢測缺乏大量臨床研究，諸多研究過程中不可控因素較多，研究結果難免有偏差，因此需要更多的研究加以證實或者發現更敏感的指標預測DKD及DR。

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WANGHan,LUOXiangxia,FENGYupei,etal.
Gansu University ofChineseMedicine,Lanzhou 730000,China

Type 2 diabetesmellitus is a tricky disease in theworld,and with the developmentof the disease,the complications of various systems seriously affect the quality of life of patients.Diabetic retinopathy and diabetic kidney disease belong to the category of diabeticmicrovascular complications.Because of itsspecialphysiologicalstructure,the lesions in these two partsappearearly and imperceptibly.Ifnotdiagnosed timely,theywould lead to serious consequences.Recentstudy found thatserum cystatin Candβ2-microglobulin could be used as sensitive indexes for early diabetic kidney disease.In this paper,the authormade an overview on relationship between the biochemical indexes and diabetic retinopathy,to find out links between these two diseases.With the result,the two diseases could be a hint for each other in the future in clinical and accordingly preventative steps could be taken earlier to delay the occurrence and developmentof the complication.

β2-microglobulin;diabetic retinopathy;serum cystatin C

R774.1

A

1002-4379（2017）02-0122-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.02.015

蘭州市科技計劃項目（2013-3-15）

1甘肅中醫藥大學中醫五官科學研究生，蘭州730000 2甘肅省中醫院，蘭州730050

羅向霞，E-mail：279089608@qq.com

Research progress on relationship among serum cystatin C,β2-m icroglobulin and diabetic retinopathy in patients w ith type2 diabetes