1例化療聯合重組人血管內皮抑制素治療肺癌患者的藥學監護及分析

謝婷婷，王東曉（解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 100853）

近年來，肺癌的發病率和死亡率逐年升高，調查顯示，在癌癥患者中肺癌是導致死亡的首要原因[1]。自1971年Folkman首先提出腫瘤抗血管生成理論，抗血管生成藥物已成為研究熱點[2-3]。重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）是我國自主研發的新型血管內皮抑制劑，具有廣譜抗腫瘤血管生成活性。2005年9月被SFDA批準上市，2006年被《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）》收錄[4]。筆者通過對1例化療聯合使用重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）肺癌患者進行藥學監護，對其中存在的超說明書用藥及藥學監護進行深入探討，為臨床合理使用重組人血管內皮抑制素注射液提供參考。

1 病例概況

患者，男性，58歲。因“確診肺腺鱗癌2個月”于2016年6月20日入院。患者于2016年4月3日體檢發現左上肺結節，2016年4月7日行胸部CT檢查，考慮為：1）左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結轉移；2）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結節，考慮轉移可能。2016年4月18日行CT引導下肺穿刺活檢，病理結果回報：考慮腺鱗癌可能性大，基因檢測結果提示EGFR、ALK、c-MET、ROS-1均為野生型。于2016年4月28日行多西他賽（100 mg）+卡鉑（0.4 g）化療。2016年5月22日超聲檢查提示：雙腋下及雙腹股溝區多發低回聲結節，雙側頸部及雙鎖骨上窩多發低回聲結節，于2016年5月25日給予吉西他濱（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+卡鉑（0.4 g，d1）+重組人血管內皮抑制素注射液（恩度，30 mg，d1-7）方案化療，過程順利。2016年5月27日胸部CT檢查回報：與前片（2016年4月7日）對比，1）考慮左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結轉移，較前有縮小；2）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結節，較前相仿。2016年6月13日外院PET-CT示：左肺上葉前段胸膜下高代謝結節，考慮周圍型肺癌，縱隔5、6區淋巴結轉移，左肺門、縱膈4L及7區、左鎖骨上區多發淋巴結轉移待除外，左側腎上腺轉移。現為行下一周期化療入院。患者精神狀態一般，體力下降，食欲、睡眠均正常，體質量無明顯變化，大小便正常。

既往高血壓5年，自服降壓藥物（藥物不詳），血壓控制穩定；糖尿病4年，自服降糖藥物（藥物不詳），血糖控制可；吸煙35年，每日約40支，現未戒煙，無飲酒史。否認藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36 ℃，P 82次.min-1，R 18次.min-1，BP 138/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高：162 cm，體質量：79 kg，體表面積：1.91 m2。發育正常，營養中等，正常面容。自主體位，神志清醒，查體合作。雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及少量爆裂音，未聞及明顯濕性啰音及胸膜摩擦音。心率82次.min-1，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛。

輔助檢查：胸部CT（2016年5月27日）：與前片（2016年4月7日）對比，1）考慮左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結轉移，較前有縮小；2）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結節，較前相仿；3）雙肺間質性改變，肺氣腫，相仿。

入院診斷：1）肺腺鱗癌（T3N3M0 Ⅲb期 EGFR、ALK、c-MET、ROS-1均為野生型）；2）雙側頸部及雙鎖骨上窩多發、低回聲結節，雙腋下及雙腹股溝區多發低回聲結節性質待查；3）雙肺間質性改變；4）肺氣腫；5）脂肪肝；6）室間隔輕度增厚左室舒張功能輕度減低；7）左腎囊腫。

2 治療經過及藥學監護

患者肺腺鱗癌診斷明確，入院后積極完善相關檢查，評估病情變化。血常規、血生化未見明顯異常，肺部CT提示：與前片（2016年5月23日）對比：1）考慮左肺上葉肺癌并縱隔淋巴結轉移，較前相仿。2）左肺上葉尖后段葉間胸膜下結節，較前相仿。3）雙肺間質性改變，肺氣腫，相仿。于2016年6月22日給予第3次化療：吉西他濱（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+重組人血管內皮抑制素（30 mg，d1-7）+卡鉑（0.4 g，d1），同時給予注射用雷貝拉唑、注射用鹽酸托烷司瓊止吐，多烯磷酯酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽保護肝功能，注射用氨磷汀保護正常細胞及止痛、提高免疫力、補充營養等對癥支持治療。

藥師認真審閱患者的用藥醫囑，對患者的化療方案、重組人血管內皮抑制素注射液的用藥方案進行深入分析、評價，發現存在重組人血管內皮抑制素注射液超說明書用藥現象。進一步查閱相關文獻，并重點針對重組人血管內皮抑制素注射液的超說明書用藥進行相應的用藥監護，同時就相關用藥信息積極與醫生反復溝通，建議嚴格按照重組人血管內皮抑制素注射液說明書推薦用法用量規范用藥。醫生表示重點關注，并協同藥師將目前用藥方案詳細告知患者，為保持與化療方案同步（7 d療程），結合既往用藥經驗、并在尊重患者意愿的基礎上，未更改重組人血管內皮抑制素注射液的用藥方案。繼續監測患者化療過程順利，化療第3天患者體溫37.1℃，無其他明顯不適，未予特殊處理。化療后復查血常規、血生化、心電圖未見明顯異常，于住院第12天出院。

藥師繼續密切關注該例患者，在其后續住院治療中給予個體化藥學監護，持續關注重組人血管內皮抑制素注射液超說明書用藥問題。患者后續在我院行2次化療（即第4次、第5次化療），均聯合使用重組人血管內皮抑制素注射液（30 mg，d1-7）。第4次化療（2016年7月20日）第2天患者體溫37.9 ℃，考慮為化療后藥物反應，未予特殊處理，此后患者體溫逐漸恢復至正常，化療結束后出院。2016年8月23日給予第5次化療，評價病情PD，故調整方案為多西他賽（120 mg，d1）+卡鉑（0.4 g，d1）+重組人血管內皮抑制素注射液（30 mg，qd）。8月27日患者體溫38.5 ℃，臨床醫生采納藥師建議，暫時停用重組人血管內皮抑制素注射液，并給予物理降溫，8月28日患者體溫37.8℃。8月29日– 8月30日繼續給予重組人血管內皮抑制素注射液（15 mg，qd）完成治療。8月30日患者體溫37.6 ℃，出現全身皮疹，給予鹽酸西替利嗪片（10 mg，qd ）2 d，皮疹逐漸消退，體溫維持在正常范圍。于9月8日行CT引導下粒子植入術后出院。此后患者轉回當地醫院繼續治療。

3 討論

3.1 化療方案評價

近10年來，抗血管生成治療已成為腫瘤治療中的重要手段之一，抗血管生成藥物聯合一線化療藥物能顯著提高患者有效率和中位至疾病進展時間（time to progression，TTP）[2-3]。目前貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）、舒尼替尼、索拉非尼等抗腫瘤血管生成藥物已廣泛應用于臨床[2]。

重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）是我國上市的多靶點血管內皮抑制劑，其通過抑制內皮細胞增殖及遷移，發揮抗血管生成的作用，從而促進腫瘤細胞凋亡。自2013年開始，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）關于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床實踐指南指出[5]：對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及ALK突變未明或野生型的NSCLC患者，推薦使用重組人血管內皮抑制素聯合化療（鉑類：順鉑/卡鉑+3代化療藥物：紫杉醇/多西他賽/吉西他濱/長春堿/培美曲塞/白蛋白紫杉醇[6]）控制腫瘤進展。多項報道[2,7-8]結果顯示：與單純化療比較，重組人血管內皮抑制素聯合化療能提高總有效率及臨床收益率，并且降低11%的白細胞減少的風險，但在包括心臟毒性等其他不良反應方面沒有差異。

該患者明確診斷為肺腺鱗癌T3N3M0 Ⅲb期，體表面積：1.91 m2。初始給予多西他賽（100 mg）+卡鉑（0.4 g）化療一周期后，評估肺部病灶穩定，外周淋巴結增大，故第2周期調整治療方案為吉西他濱（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+卡鉑（0.4 g，d1）+重組人血管內皮抑制素注射液（30 mg，d1-7）。本次為第3次化療，入院后肺部CT提示較前無明顯變化，評估病情為SD，繼續給予吉西他濱+卡鉑+重組人血管內皮抑制素注射液化療，評價治療方案合理，藥物選擇適宜，但重組人血管內皮抑制素注射液的劑量偏大，療程縮短。

3.2 重組人血管內皮抑制素注射液的用藥方案分析

重組人血管內皮抑制素注射液說明書推薦的用法用量為：與NP化療方案聯合給藥時，在治療周期的第1 ～ 14天，每天給藥一次，每次7.5 mg.m-2（1.2×105U.m-2），連續給藥14 d，休息一周，再繼續下一周期治療。通常可進行2 ～ 4個周期的治療。臨床推薦醫師在患者能耐受的情況下可適當延長使用時間。該患者體表面積1.91 m2，為重組人血管內皮抑制素與“吉西他濱+卡鉑”化療方案聯合給藥，每日30 mg，連續給藥7 d，計算其重組人血管內皮抑制素注射液的給藥劑量約為15 mg.m-2，療程7 d，雖然總給藥劑量與說明書推薦相同，但存在超說明書用藥現象。

以重組人血管內皮抑制素注射液的具體給藥劑量、時長等給藥方案為切入點，檢索文獻發現：重組人血管內皮抑制素注射液Ⅰ期臨床試驗[9]結果提示，健康受試者單次給藥的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）為120 mg.m-2.d-1，晚期腫瘤患者連續給藥MTD為15 mg.m-2.d-1，進一步的全國多中心隨機對照臨床研究[10]推薦7.5 mg.m-2.d-1為其臨床常規使用劑量。目前國內外文獻研究[6-8]多聚焦于重組人血管內皮抑制素注射液聯合不同化療方案治療NSCLC、胃癌、結腸癌、肝癌、骨肉瘤等的有效性及安全性研究，其中多采用說明書推薦的標準給藥方案（7.5 mg.m-2.d-1，14 d，ivgtt），個別報道[2-3,11-15]涉及化療前給藥、隔日給藥、胸腔灌注、持續靜脈泵入等不同給藥方式，未見重組人血管內皮抑制素注射液“15 mg.m-2.d-1，7 d，ivgtt”給藥方案的有效性、安全性及與常規給藥方案（7.5 mg.m-2.d-1，14 d，ivgtt）的對比研究。可見，該例患者采用的“15 mg.m-2.d-1，7 d，ivgtt”的給藥方案尚缺乏循證證據支持，且與說明書推薦給藥方案不符，存在一定的用藥風險。

藥師協同醫生將重組人血管內皮抑制素注射液的實際用藥方案、目前的研究進展及可能的用藥風險詳細告知患者及家屬，考慮到既往使用過程中未見明顯不良反應，在尊重患者意愿的基礎上，為保持與化療方案同步（7 d療程），繼續目前重組人血管內皮抑制素注射液的用藥方案。藥師密切觀察其用藥過程中的病情變化，重點針對該超說明書用藥持續進行藥學監護。

3.3 重組人血管內皮抑制素注射液超說明書用藥的藥學監護

重組人血管內皮抑制素注射液說明書提示：常規劑量下，其常見不良反應為心臟毒性，可表現為胸悶、心慌、竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發室性早搏等，常見于既往冠心病、高血壓患者。少見不良反應為消化道及過敏反應，可表現為腹瀉、肝功能異常、全身斑丘疹、發熱、乏力等。大多數不良反應經對癥處理后可好轉。Meta分析表明[16]，重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）聯合化療的不良反應為白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、肝腎功能損傷等，臨床應用過程中應定期監測患者心電圖、血常規、血生化、關注胃腸道反應及肝腎功能。

對于該例患者化療過程中密切監測心電圖，未見心臟相關不良反應。但本次化療第3天體溫37.1 ℃，無其他不適，未予特殊處理。后續2次化療過程中均出現體溫升高。第5次化療第5天，患者體溫升高至38.5 ℃，血常規未見明顯異常，不排除為化療后藥物反應，考慮重組人血管內皮抑制素注射液用量偏大，在藥師建議下暫時停用。第6天體溫降至37.8 ℃。為完成本次治療，于第7、8天按說明書推薦劑量（7.5 mg.m-2）給予重組人血管內皮抑制素注射液，患者體溫維持在37.6 ℃，第8天出現皮疹，給予抗過敏治療2 d，皮疹消退，體溫恢復正常。分析該患者出現發熱、皮疹與重組人血管內皮抑制素注射液的使用存在時間相關性，發熱、皮疹為該藥已知的藥品不良反應，給予停藥、減量后皮疹消退、體溫恢復至正常，其關聯性評價為可能，提示超劑量使用存在一定的用藥風險。

總之，超說明書用藥是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法。超說明書用藥必須有充分的文獻報道、循證醫學研究結果等證據支持[17]。該例患者采用化療聯合重組人血管內皮抑制素注射液（15 mg.m-2.d-1，7 d）治療方案，其中重組人血管內皮抑制素注射液存在超說明書用藥現象，且該超說明書用藥方案的療效評價尚需更多高質量、大樣本的研究加以驗證。臨床藥師積極參與其全程治療，協同醫生評估該藥物使用的療效與風險，優化治療方案，確保患者用藥安全、有效。

[1] Msph LAT, Bray F, Siegel RL,et al. Global lung cancer statistics,2012[J]. Adv Exp Med Biol, 2015, 65(2): 87-108.

[2] Zheng R, Zeng H, Zhang S,et al. National estimates of cancer prevalence in China, 2011[J]. Cancer Lett, 2016, 370(1): 33-38.

[3] 石遠凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）[J].中國肺癌雜志，2016，19（1）：1-15.

[4] NCCN指南中國版專家組. NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）[S].2011.

[5] 張彧，鄒春芳.恩度聯合放化療對初診晚期非小細胞肺癌的效果[J].齊魯醫學雜志，2016，31（1）：13-14.

[6] Zhao X, Su Y, You J,et al. Combining antiangiogenic therapy with neoadjuvant chemotherapy increases treatment efficacy in stage ⅢA (N2) non-small cell lung cancer without increasing adverse effects[J]. Oncotarget, 2016, 38(7): 62619-62626.

[7] 楊林，王金萬，湯仲明，等.重組人血管內皮抑制素Ⅰ期臨床研究[J].中國新藥雜志，2004，13（6）：548-553.

[8] 閆洪亮，張智長，楊慶誠，等.重組人血管內皮抑制素聯合化療治療骨肉瘤的前瞻性對照非隨機臨床研究[J].現代生物醫學進展，2015，15（25）：4866-4871.

[9] 周明珠，邱光明，焦強.恩度聯合FOLFOX化療治療結腸癌術后的效果及安全性分析[J].白求恩醫學雜志，2016，14（2）：161-162.

[10] 楊林，王金萬，孫燕，等.重組人血管內皮抑制素YH216治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2006，28（2）：138-141.

[11] 李綺云，李太東，陳思現，等.恩度聯合吉西他濱治療晚期肝細胞癌的遠期療效分析[J].腫瘤基礎與臨床，2015，28（6）：494-496.

[12] Zhang FL, Gao EY, Shu RB,et al. Human recombinant endostatin combined with cisplatin based doublets in treating patients with advanced NSCLC and evaluation by CT perfusion imaging[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16 (15): 6765-6768.

[13] 郭寶玲，陳志勇，鄭秋香.不同劑量恩度聯合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的效果[J].齊魯醫學雜志，2016，31（2）：148-151.

[14] Tang HR, Ma HL, Peng F,et al.Prognostic performance of inflammation-based prognostic indices in locally advanced non-small lung cancer treated with endostar and concurrent chemoradiotherapy[J]. Molecul Clin Oncol, 2016, 4: 801-806.

[15] Bao Y, Peng F, Zhou QC,et al. Phase Ⅱ trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patients with stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2015, 114: 161-166.

[16] 田艷，田中，吳柯，等.恩度聯合含鉑類化療藥物治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性的Meta分析[J]. 重慶醫科大學學報，2012，37（2）：151-157.

[17] 張鐳，譚玲，陸進.超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應雜志，2015，17（2）：101-103.